朊病毒正常功能与致病机理的计算化学研究

摘要

该论文首先用量子化学计算方法对朊病毒(Prion)的正常功能进行了研究,确定了PrP<'c>-Cu<'2+>络合模式,并通过与Cu,Zn-SOD及其模拟物的抗氧化能力的比较,讨论了Prion的正常功能;同时结合生物信息学对与铜离子转运相关的蛋白按铜离子转运顺序进行分类,通过量化计算确定金属铜离子与朊病毒结合在整个铜离子转运过程中的位置.采用分子动力学模拟方法通过对鸡和人的Prion的对比计算研究,探寻PrP<'c>向prp<'sc>转变过程的机理,理论结果将对医治朊病毒类疾病提供有力的指导.Prion是一种新型的蛋白感染因子,能引起人和动物之间的可转移性神经退化疾病,研究发现Prion包括两种形式:细胞型(PrP<'c>)和异常型(PrP<'sc>).经过近20年的研究,人们在分子水平上认识朊病毒已取得了重要进展,这包括PrP<'c>的结构等.但这一领域有许多基本问题至今没有解决,主要存在以下两方面:Prion致病的根本原因是prp<'c>正常功能的丧失还是prp<'sc>的聚集沉淀具有毒性无法确定;PrP<'c>转化为prp<'sc>的机理仍然不清楚.该论文选用Gaussian 98程序包中的密度泛函(DFT)方法对prp<'c>-Cu<'2+>的络合模式及prp<'c>的正常功能进行了计算研究,并对与铜离子转运相关的蛋白按铜离子转运顺序进行分类,确定金属离子与朊病毒结合在整个铜离子转运过程中的位置.然后在UNIX系统下运用InsightⅡ软件通过对鸡和人的PrP<'c>的对比动力学模拟计算研究,探寻prp<'c>向prP<'sc>转变的机理.

目录

独创声明

第一章引言

1.1国内外研究现状分析

1.1.1朊病毒的特点和性质

1.1.2 PrPc与Cu2+

1.1.3 PrPsc与Cu2+

1.1.4亟待解决的问题

1.2朊病毒研究的意义

1.2.1理论意义

1.2.2现实意义

1.3研究方案

参考文献

第二章基本理论与计算方法

2.1量子化学基本原理

2.1.1 Schrodinger方程

2.1.2 Hartree-Fock理论

2.1.3密度泛函理论

2.2分子动力学模拟计算的原理

2.2.1动力学计算的基本原理

2.2.2分子动力学常用力场

2.2.3分子动力学模拟的具体实施方法

2.2.4分子动力学模拟的应用

参考文献

第三章朊病毒正常功能的研究

3.1引言

3.2研究目标

3.3理论计算方法

3.4结果与讨论

3.4.1 PrPc-Cu(Ⅱ)络合模式的确定

3.4.2 PrPc正常功能的确定

参考文献

第四章朊病毒致病机理的研究

4.1引言

4.2动力学模拟方法

4.3结果与讨论

4.3.1 HuPrPc和CkPrPc整体稳定性的比较

4.3.2 HuPrPc和CkPrPc各段螺旋稳定性的比较

4.3.3 H1的解螺旋机理

4.4结论

参考文献

第五章朊病毒与铜离子转运

5.1引言

5.2计算方法

5.3结果与讨论

参考文献

附录一 主要缩写词列表

附录二 硕士期间已发表和待发表的论文及参与的研究项目

致 谢