氨酚氢可酮片的药代动力学和生物等效性研究

摘要

目的：建立准确、灵敏的人血浆对乙酰氨基酚和氢可酮HPLC-UV和HPLC-MS/MS测定方法，进行20名健康男性志愿者口服氨酚氢可酮片试验制剂与参比制剂的单剂口服二周期双交叉人体生物等效性试验，评价氨酚氢可酮片试验制剂与参比制剂各成分的药代动力学特性及生物等效性，为新药报批及其临床应用提供试验依据。 方法：健康志愿者20名，男性，在校大学生，随机分为二组，分别于试验当日晨空腹一次口服氨酚氢可酮片试验制剂或参比制剂，于药前和药后0.17，0.33，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0h取肘静脉血4ml，离心，去血浆分双份于-20℃贮存备测。一周后重复上述试验。取血浆经去蛋白预处理后，采用HPLC-UV法测定对乙酰氨基酚经时血浓度，采用LC/MS/Ms法测定氢可酮经时血浓度。对乙酰氨基酚和氢可酮血浓度-时间数据经DAS处理得试验制剂和参比制剂的对乙酰氨基酚和氢可酮主要药代动力学参数。根据氨酚氢可酮片试验制剂和参比制剂对乙酰氨基酚和氢可酮的AUC<,0-t>求出试验制剂对乙酰氨基酚和氢可酮的相对生物利用度。同时对两制剂对乙酰氨基酚和氢可酮主要药代动力学参数进行方差分析、双单侧t检验和(1-2α)置信区间分析，评价氨酚氢可酮片试验制剂和参比制剂的生物等效性。 结果：氨酚氢可酮片试验制剂和参比制剂对乙酰氨基酚主要药代动力学参数t<,1/2>分别为3.900±1.926h和4.088±1.731h，Tmax分别为0.775±0.197h和0.763±0.190h，Cmax分别为15.932±3.695μg·ml<'-1>和16.952±3.939μg·ml<'-1>，AUC<,0～24>分别为64.270±26.625μg·ml<'-1>·h和64.723±26.297μg·ml<'-1>·h，AUC<,0～∞>分别为67.716± 33.219μg·ml<'-1>·h和67.661±33.150μg·ml<'-1>·h，试验制剂氨酚氢可酮片对乙酰氨基酚相对生物利用度F为100.914％±14.508％。氨酚氢可酮片试验制剂和参比制剂氢可酮主要药代动力学参数t<,1/2>分别为5.377±0.862h和5.318±1.382h，Tmax分别为1.438±0.590h和1.513±0.604h，Cmax分别为21.722±6.102ng·ml<'-1>和20.572±5.380ng·ml<'-1>，AUC<,0～24>分别为135.493±33.835 ng·ml<'-1>·h和 133.009±30.810ng·ml<'-1>·h， AUC<,0～∞>分别为142.386±35.767ng·ml<'-1>·h和139.243±31.540ng·ml<'-1>·h，试验制剂氨酚氢可酮片氢可酮相对生物利用度F为102.9％±16.9％。 结论：1.建立的HPLC测定方法专属、准确、灵敏，可用于氨酚氢可酮片口服给药人血浆中对乙酰氨基酚和氢可酮浓度的检测。 2.试验制剂氨酚氢可酮片对乙酰氨基酚相对生物利用度F为100.914％±14.508％，氢可酮相对生物利用度F为102.9％±16.9％。 3.多因素方差分析显示，氨酚氢可酮片试验制剂和参比制剂口服双交叉试验对乙酰氨基酚和氢可酮主要药代动力学参数AUC，Cmax和Tmax药物间及周期间无显著性差异，但个体间存在统计学差异。进一步双单侧t检验符合生物等效性的统计学要求，符合生物等效的假设，即Mallinckrodt Inc公司开发研制的氨酚氢可酮片与美国华生制药有限公司生产的氨酚氢可酮片具有生物等效性，为生物等效制剂。

目录

论文说明:符号说明

声明

前言

第一部分 HPLC法测定健康志愿者血浆对乙酰氨基酚和氢可酮的方法学研究

1材料与方法

1.1仪器药品

1.2样本分析

2结果

2.1方法专一性

2.2标准曲线制备

2.3方法确证

3讨论

第二部分 氨酚氢可酮片口服给药健康志愿者药代动力学研究和生物等效性评价

1试验方法

1.1志愿者选择

1.2试验设计

1.3方法学

1.4数据处理

2结果

2.1各志愿者口服氨酚氢可酮片试验制剂和参比制剂后对乙酰氨基酚血浓度一时间数据

2.2 20名志愿者口服氨酚氢可酮片试验制剂和参比制剂后各对乙酰氨基酚和氢可酮主要药代动力学参数

2.3 20名志愿者口服氨酚氢可酮片试验制剂和参比制剂对乙酰氨基酚和氢可酮血浓度一时间曲线

2.4生物等效性评价

3结论

全文总结

参考文献

致谢

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