胶原蛋白基因与散发性颅内动脉瘤的相关性研究

摘要

背景： 蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)发病率、死亡率高，仍是当今世界主要的公共健康问题。80％的自发性蛛网膜下腔出血是由于颅内动脉瘤的破裂，破裂动脉瘤的愈后很差，50％的病人1月内死亡，25％的病人遗留终生残疾，25％的病人还活在再出血的风险中。相反，如未破裂动脉瘤得到及时治疗，只有不到2.5％的死亡率和6％的致残率。颅内动脉瘤占普通人群的2％，大约3％-6％的大于30岁的人群带有无症状的未破裂动脉瘤。蛛网膜下腔出血的年发病率是10-15/10万人，破裂动脉瘤常见年龄是40岁-60岁，蛛网膜下腔出血男女比例是1:1.6，30％的病人伴有多发性动脉瘤。 尽管颅内动脉瘤的发病率高，一旦破裂后果严重，颅内动脉瘤的发病机理知道的很少，目前认为颅内动脉瘤是遗传和环境因素共同起作用的复杂疾病，高血压病、吸烟、喝酒是动脉瘤性蛛网膜下腔出血的通常的危险因素。最近在分子遗传学方面的进展，尤其是人类基因组计划实施以来，使研究颅内动脉瘤的遗传因素成为可能，数个研究支持I型胶原蛋白α2链(Collagen Type I α2 gene，COL1A2)基因和弹力蛋白(Elastin，ELN)基因是与颅内动脉瘤相关的可能性最大的候选基因。 COL1A2基因位于7q22.1，COL1A2基因的突变引起成骨不全，主要症状是骨骼变脆和结缔组织异常，属于常染色体显性遗传病。2001年，Peters等的基因表达系列分析(serial analysis of gene expression，SAGE)发现细胞外基质蛋白如纤维结合蛋白、胶原蛋白家族(COL1A1, COL1A2,COL3A1,COL6A1,COL6A2)、ELN基因在颅内动脉瘤中过度表达，我们对3例动脉瘤顶的基因芯片分析也发现COL1A2基因在动脉瘤顶标本中过表达；Onda等的连锁分析，将动脉瘤的易感基因定位于5q22-31、7q11、14q22，最好的证据是7q11，在基因座D7S2472附近，D7S2472区域的候选基因是ELN基因、KIRT1基因、COL1A2基因；2004年，Yoneyama等的关联分析，发现COL1A2因第28外显子rs42524位点多态性与颅内动脉瘤相关，该单核苷酸多态性(Single nucleus polymorphisms，SNP)引起三螺旋结构域第549个氨基酸位点上的丙氨酸被脯氨酸替代，脯-549氨基酸残基在Gly-X-Y重复结构的Y位置，运用循环二色光谱法显示脯氨酸多肽较丙氨酸多肽对热更稳定，推测氨基酸的替代影响了血管壁的脆性和弹性，导致动脉瘤的形成；而2006年Kuhlenbaume等的关联分析未发现与颅内动脉瘤相关的COL1A2基因rs42524位点的多态性与自发性颈动脉夹层动脉瘤相关。由于已有基因连锁分析的结果支持COL1A2基因是与颅内动脉瘤相关的可能性最大的候选基因，而两个关联分析的结果相矛盾，又由于不同种族的人群之间存在基因异质性，COL1A2基因多态性与颅内动脉瘤之间的相关关系在中国人群还没有研究，这些问题构成了本研究的设计思路和研究目的。 研究目的： 1.在中国北方汉族人群中探讨COL1A2基因rs42524多态性与散发颅内囊性动脉瘤的相关关系。 2.进一步证明COL1A2基因是颅内动脉瘤的致病基因。 研究方法： 山东大学伦理委员会批准这个研究协议，所有参与者都签订书面赞同协议。收集山东省立医院2004年6月至2007年12月收治的确诊的226例颅内囊性动脉瘤病例，平均51.49±11.47岁，选择326例同期颅脑损伤等住院患者为对照组，年龄52.33±10.50岁，临床神经状态评价用Hunt-Hess分级。利用聚合酶链式反应-限制性酶切方法，对COL1A2基因rs42524位点多态性进行基因分型。病例和对照之间的基因型和等位基因差异用卡方检验。应用SPSS13.0进行统计分析，P值＞0.05有显著性差异。用logistic回归纠正性别、年龄、高血压、吸烟和饮酒等因素。 结果：及意义： 在动脉瘤组和对照组之间rs42524位点的基因型分布有显著差异(卡方=11.99，P=0.002)，C等位基因频率也有显著差异(卡方：11.96；OR=2.58；95％CI，1.49-4.48；P=0.001)。女性是颅内动脉瘤的危险因素(卡方=8.44；OR=2.69，95％CI，1.35-5.33；P=0.004)。用logistic回归纠正性别、年龄、高血压、吸烟和饮酒等因素结果没有改变。 结论：及意义： 1.在中国北方汉族人群中COL1A2基因rs42524位点多态性与散发颅内囊性动脉瘤的相关。 2.COL1A2基因是颅内动脉瘤的候选致病基因。 3.第一次在中国北方汉族人群中大样本研究了以COL1A2多态性与散发颅内动脉瘤发病的相关关系。 4.建立了第一个颅内动脉瘤的基因组DNA库和数据库，可以进一步研究颅内动脉瘤的致病基因。

目录

声明

论文Ⅰ Ⅰ型胶原蛋白α2链基因rs42524位点多态性与散发颅内动脉瘤发病关系的研究

符号说明

前 言

1研究对象

2材料与方法

3结 果

4讨 论

5结 论

附 表

附 图

参考文献

论文Ⅱ Ⅲ型胶原蛋白α1链基因多态性与散发颅内动脉瘤发病关系的研究

符号说明

前 言

1研究对象

2材料与方法

3结 果

4讨 论

5结 论

附 表

附 图

参考文献

综述 胶原蛋白基因与颅内动脉瘤的研究现状

致谢

攻读学位期间发表的学术论文

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