新型β-环糊精衍生物的合成及其在药物对映体分离中的应用

摘要

手性对映体的存在是自然界中的一种普遍现象，尤其在药物化学领域中表现更为突出。手性药物对映体的分离具有非常重要的意义，已经成为现代分析化学领域广泛研究的课题之一。手性药物对映体的物理化学性质极其相似，手性分离难度很大。毛细管电泳(CE)技术因其分离效率高、需样量少、分离时间短等优点而受到众多科学工作者的关注。 在CE中使用手性选择剂来分离药物对映体仍然是CE手性拆分的重要方法。选取合适的手性选择剂是手性药物CE分离的关键，发展和研究新型手性选择剂是手性分离领域的重点。 目前，环糊精(CD)及其衍生物是在CE中运用最为广泛的手性选择剂。由于天然环糊精受其分子键合能力和水溶性等物理化学性能的限制，在手性分离上有一定的局限性，而经改性后的环糊精衍生物则具有以下特点：(1)水溶性提高；(2)扩大结合空腔，提高了配位能力；(3)带电CD能分离电中性和带电(尤其是带相反电荷)的手性药物。 因此，在毛细管电泳中(CE)应用改性的、带电的和中性的环糊精来作为手性选择剂引起了最广泛的关注。 第一章系统地阐述了毛细管电泳在手性拆分方面的研究进展，介绍了手性拆分的理论、应用及其操作模式等。 第二章，第三章，第四章主要阐述了对β-CD 2，6位上的羟基分别进行修饰，得到了三种改性的β-CD衍生物：6-0-(2羟丁基)-β-环糊精(6-0-HB-β-CD)和两种阳离子型环糊精衍生物6-0-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐基)-B-环糊精(6-0-HPTEA-β-CD)、2-0-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐基)-B-环糊精(2-0-HPTEA-β-CD)，将其作为手性选择剂对所收集到的13种手性药物(酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、扑尔敏、普萘洛尔、肾上腺素、苯海索、芬氟拉明、萘普生、氧氟沙星、布洛芬、华法林、酮洛芬等)进行手性分离，探讨了缓冲溶液浓度、缓冲溶液pH值、手性拆分剂浓度等对CE在手性药物拆分中的影响，并与β-CD和2-HP=β-CD在相同电泳条件下的分离效果进行了对比，其结果是三种新型的手性选择剂的手性拆分能力均强于β-CD和2-HP-β-CD。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章毛细管电泳法拆分手性药物概述

1.1前言

1.2毛细管电泳的发展现状及应用新进展

1.3毛细管电泳对手性药物拆分的基本原理及其分离模式

1.4环糊精及其衍生物在毛细管电泳中的应用

1.4.1天然环糊精的结构及性质

1.4.2环糊精及其衍生物在毛细管电泳中的应用进展

1.4.3环糊精作为手性拆分剂的机理研究与实验条件影响的研究

1.5其它手性选择剂在HPCE中的应用

1.5.1冠醚

1.5.2蛋白质

1.5.3大环抗生素

1.5.4糖类与苷类

1.5.5金属离子络合物

1.6本课题研究内容及研究意义

1.6.1 CE中手性选择剂研究的意义

1.6.2本课题研究内容

第二章β-环糊精衍生物的合成

2.1引言

2.2 6-0-(2-羟丁基)-β-CD的制备

2.2.1试剂和仪器

2.2.2合成方程式

2.2.3实验方法

2.2.4反应机理

2.2.5结果与讨论

2.3新型阳离子型环糊精的合成

2.3.1试剂和仪器

2.3.2合成方程式

2.3.3实验方法

2.3.4结果与讨论

2.4小结

第三章6-0-(2-羟丁基)-β-CD在毛细管电泳手性拆分中的应用

3.1实验部分

3.1.1仪器设备

3.1.2试剂与样品

3.1.3实验方法

3.2结果与讨论

3.2.1pH值对分离度的影响

3.2.2缓冲液浓度对分离度的影响

3.2.3手性选择剂浓度对分离度的影响

3.2.4有机溶剂对药物分离度的影响

3.3小结

第四章新型阳离子型环糊精衍生物HPTEA-β-环糊精在毛细管电泳手性拆分中的应用

4.1实验部分

4.1.1仪器设备(同第三章)

4.1.2试剂与样品

4.1.3实验方法

4.2结果与讨论

4.2.1酸性药物的拆分

4.2.2 6-0-HPTEA-β-CD和2-0-HPTEA-β-CD浓度对药物分离度的影响

4.2.3背景电解质pH值对药物分离度的影响

4.2.4不同取代位置对药物分离度的影响

4.3小结

第五章 结论

参考文献

致谢信