骨髓增生异常综合征p15基因的表达缺失和启动子甲基化

摘要

背景：骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干/祖细胞的异质性恶性克隆性疾病，以外周血细胞减少、骨髓病态造血和高风险向白血病转变为主要特征。MDS的发病机制尚未明确，部分患者可发现原癌基因突变或者抑癌基因失活，这些基因的异常可能参与MDS的发生和发展。近年来，表观遗传学（epigenetics）研究越来越受到人们的关注，它是一门研究表观遗传异常的学科。表观遗传异常是指不涉及DNA序列的变化、可遗传的基因表达改变，主要包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等。DNA甲基化是最常见的表观遗传学修饰。DNA甲基化修饰与基因突变或纯合子缺失等基因结构变异不同，它不改变DNA的结构序列，是一种可逆性的改变，通过逆转启动子区甲基化可使失活的基因重新表达，因此可以成为肿瘤治疗的新靶点。 目的：研究p15基因在骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）患者骨髓中mRNA的表达水平及其启动子区甲基化情况，探讨p15基因启动子区甲基化在MDS发生、发展中的作用。 方法：收集32例诊断明确的MDS患者及10例非恶性血液病患者的骨髓并提取单个核细胞，应用甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction，MS-PCR）检测p15基因启动子区甲基化状态；应用逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）检测p15基因mRNA表达水平。 结果：32例MDS患者骨髓单个核细胞中有14例检测到p15基因启动子区甲基化（甲基化阳性率为43．8％），阳性率明显高于对照组，二者差异有统计学意义（P<0．05）；高危型患者p15基因启动子区存在高频甲基化；32例MDS患者中仅有10例检测到p15基因mRNA的表达，而对照组均有p15mRNA的表达，二者差异有统计学意义（P<0．05）； p15mRNA表达缺失的22例MDS患者中有14例存在p15基因启动子区甲基化，其余10例p15基因mRNA表达的患者没有检测到p15基因启动子区甲基化，二者差异有统计学意义（P<0．05）。 结论：骨髓增生异常综合征的发生与p15基因启动子区CpG岛甲基化密切相关，高危型患者p15基因启动子区CpG岛存在高频甲基化；p15基因启动子区CpG岛甲基化导致p15基因表达缺失并进一步抑制细胞的增殖分化，可能是MDS发生、发展的主要原因。

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p15基因甲基化与血液系统疾病

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