40岁以下年轻女性子宫内膜样腺癌中MMR、PTEN、Ki-67的表达及临床意义

摘要

【目的】回顾性分析子宫内膜癌发病年龄趋势的变化及与病理类型的关系，并研究40岁以下年轻女性子宫内膜样腺癌(endometrioid endometrial adenocarcinoma， EEC)中DNA错配修复(DNA mismatch repair， MMR)基因、PTEN及Ki-67蛋白的表达，由40岁以下女性子宫内膜单纯性增生(simple hyperplasia， SH)、复杂性增生（complexity hyperplasia, CH）和非典型增生（atypical hyperplasia， AH）作为对照组，分别进行比较，观察上述各指标在40岁以下女性子宫内膜良恶性上皮病变中的表达规律及分析各指标之间的相互关系，为早期发现恶性潜能较高的高危人群及预后评价提供更有效的客观指标。另外，通过比较40岁以下与65岁以上妇女子宫内膜样腺癌中上述指标的表达情况，探讨年轻妇女与老年妇女子宫内膜样腺癌生物学特征有何不同，以研究他们的发病机理。
　　 【方法】本实验应用免疫组织化学方法检测了MLH1、MSH2、MSH6、PTEN及Ki-67蛋白在40例40岁以下年轻女性子宫内膜样腺癌组织中的表达情况，选取40岁以下子宫内膜单纯性增生13例，复杂性增生12例，非典型增生11例及65岁以上子宫内膜样腺癌23例作为对照组。实验结果用SPSS13.0统计软件进行数据处理，采用x2检验、Fisherman精确概率检验、Spearman等级相关性分析等方法进行统计学分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
　　 【结果】
　　 1、子宫内膜癌发病年龄：710例子宫内膜癌患者，年龄呈正态分布，最小25岁，最大84岁，平均年龄54.66岁。40岁以下患者56例，65岁以上患者106例，51～60岁是子宫内膜癌发病的高峰，年龄构成比为48.17％。
　　 2、发病年龄与病理类型的关系：710例子宫内膜癌患者中Ⅰ型子宫内膜癌的构成比为91.83％，Ⅱ型子宫内膜癌的构成比为8.17％。Ⅰ型子宫内膜癌在51～60岁年龄组构成比最高，为49.23％，Ⅱ型子宫内膜癌在61～岁年龄组构成比最高，为46.55％。Ⅰ型子宫内膜癌的平均发病年龄为54.06岁，Ⅱ型子宫内膜癌的平均发病年龄为60.71岁，其发病年龄差异有统计学意义(x2=6.541，P=0.002)。
　　 3、临床症状：710例子宫内膜癌患者中，65岁以上患者主要临床症状为绝经后阴道出血89例(83.96％)，阴道流液（浆液性分泌物）10例(9.43％)，腹痛6例(5.66％)，腹部包快1例(0.94％)；40岁以下患者主要临床症状为不规则阴道出血45例(80.36％)，阴道流液（浆液性分泌物）6例(10.71％)，腹痛3例(5.36％)，腹部包快2例(3.57％)。两组病例各症状的构成比比较，表现为阴道异常出血多于其他症状，而两组间的构成比差异无统计学意义。
　　 4、DNA错配修复基因、PTEN、Ki-67蛋白的表达
　　 (1)DNA错配修复基因蛋白的表达：40例年轻女性子宫内膜样腺癌组织中有28例(70％)至少有一种MMR蛋白表达缺失，8例(20％)MLH1、MSH2、MSH6全部表达缺失。从子宫内膜单纯性增生、复杂性增生、不典型增生到子宫内膜样腺癌MLH1、MSH2、MSH6蛋白的阳性表达率均呈递减趋势，差异皆有统计学意义(P=0.028;P=0.000;P=0.002)。其中子宫内膜样腺癌组中MLH1、MSH2、MSH6的表达与单纯性增生组相比差异均有统计学意义(P=0.046;P=0.012;P=0.000)，MSH2的表达与复杂性增生组相比差异有统计学意义(P=0.016)，MLH1、MSH6的表达与复杂性增生组相比差异无统计学意义。MLH1、MSH2、MSH6在不典型增生组的表达与单纯性增生组、复杂性增生组及子宫内膜样腺癌组相比差异均无统计学意义。MLH1、MSH2、MSH6与PTEN的表达均呈正相关，与Ki-67的表达呈负相关。
　　 (2)PTEN的表达：PTEN在子宫内膜单纯性增生、复杂性增生、不典型增生及子宫内膜样腺癌中的阳性表达率分别为92.31％、83.33％、72.73％、45％，呈递减趋势，差异有统计学意义(P=0.005)。子宫内膜样腺癌组中PTEN的表达与单纯性增生组及复杂性增生组相比差异均有统计学意义(P=0.003;P=0.019)，而与不典型增生组相比无显著性差异。不典型增生组PTEN的表达与单纯性增生组、复杂性增生组及子宫内膜样腺癌组相比差异均无统计学意义。PTEN与MLH1、MSH2、MSH6的表达均呈正相关，与Ki-67的表达呈负相关。
　　 (3)Ki-67的表达：Ki-67在子宫内膜单纯性增生、复杂性增生、不典型增生及子宫内膜样腺癌中的阳性表达率分别为15.38％、25％、63.64％、65％，呈递增趋势，差异有统计学意义(P=0.003)。其中单纯性增生组与不典型增生组，单纯性增生组与子宫内膜样腺癌组，复杂性增生组与子宫内膜样腺癌组两者比较差异均有统计学意义(P=0.033;P=0.002;P=0.014)。但Ki-67在不典型增生组与子宫内膜样腺癌组中表达差异无统计学意义。Ki-67的表达与MLH1、MSH2、MSH6及PTEN均呈负相关。
　　 (4)MMR、PTEN及Ki-67在子宫内膜样腺癌中的表达与临床病理指标的关系：MSH6的表达与手术分期和子宫肌层浸润有关(P＜0.05)，与组织学分级无关(P＞0.05);PTEN的表达与组织分级相关(P＜0.05)，与手术病理分期和肌层浸润无关(P＞0.05);Ki-67阳性表达与临床分期和组织学分级有关(P＜0.05;P＜0.01)，与子宫肌层浸润无关。MLH1、MSH2的表达虽与子宫内膜样腺癌的手术病理分期、组织分级及肌层浸润无关，但其阴性表达更倾向于发生在组织分化较差的G2～G3组和病理分期较晚的Ⅲ期子宫内膜样腺癌组织中。
　　 (5)MMR、PTEN及Ki-67在40岁以下与65岁以上子宫内膜样腺癌中的表达差异：MLH1、MSH2、MSH6、PTEN及Ki-67在40岁以下子宫内膜样腺癌中的阳性表达率分别为67.5％、57.5％、35％、45％、65％，在65岁以上子宫内膜样腺癌中的阳性表达率分别为73.91％、56.52％、30.43％、34.78％、73.91％，上述指标在二者之间的表达差异均无统计学意义。
　　 【结论】
　　 1、单纯性增生、复杂性增生、不典型增生和子宫内膜样腺癌MMR基因与PTEN基因表达逐渐递减，提示在子宫内膜样腺癌发生的早期阶段MMR、PTEN基因即可发生异常，但他们没有质的区别。
　　 2、子宫内膜单纯性增生与复杂性增生的生物学行为相似，皆为良性。子宫内膜不典型增生的多项指标与子宫内膜样腺癌相似，提示生物学行为不佳。
　　 3、联合检测MMR、PTEN和Ki-67，可以作为判断子宫内膜增生性病变有无不典型增生、早期发现恶性潜能较高的高危人群及子宫内膜样腺癌的辅助指标。
　　 4、年轻女性与老年女性子宫内膜样腺癌的发病机理可能相似，子宫内膜样腺癌的发病机制可能与年龄无关。
　　 5、子宫内膜癌主要临床症状为阴道异常出血，40岁以下的年轻患者更应该重视不规则阴道出血的症状。

目录

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结果

讨论

结论

附图

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致谢

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