1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的合成方法研究

摘要

肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病。抗肿瘤药作为对抗癌症,即恶性肿瘤的药物,在近几十年间取得了重大的进展。目前临床应用的重要抗肿瘤药物中,核苷类似物(nucleoside analogue,简称NA)是一类重要的结构类型,包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。核苷类抗肿瘤药物多属于抗代谢物。近年来,随着核苷转移子、核苷代谢过程中的酶以及核苷抗癌机制的不断深入研究,核苷类抗癌化疗剂取得了显著进步。利用前药原理(Principles of Prodrugs)对核苷类似物的结构进行修饰是优化核苷类似物抗癌活性的重要途径。
　　 卡培他滨(Capecitabine)是美国第一个通过审批的新型口服氟尿嘧啶前体药物,其本身无细胞毒性,但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶(5-DFUR)。因此选择性较强,可减轻毒副作用,对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。
　　 为了研究该药物合成路线,运用逆合成分析方法,发现卡培他滨的合成主要由5-氟尿嘧啶和1,2,3-三-0-乙酰基-5脱氧-D-核糖两个关键中间体构成。5-氟尿嘧啶作为上市药物,工业化生产路线已经成熟。而1,2,3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-核糖作为合成卡培他滨的关键中间体,国内尚未工业化生产,需要进行深入研究。
　　 参照相关文献,本文分别用D-核糖和肌苷为原料,对合成工艺进行了摸索。以肌苷为原料合成1,2,3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-核糖,需要经过选择性卤置换、氢化还原、脱次黄嘌呤和酰化得到目标产品。以D-核糖为原料,经甲基化、邻二羟基保护、对甲苯磺酰化、氢化还原、脱保护和酰化等步骤得到目标化合物。
　　 考虑实际合成收率、工艺的可操作性、实现工业化的程度、成本等方面,经比较发现D-核糖路线所用试剂低廉,总收率高。故本文选择D-核糖路线进行合成工艺研究,并对如下工艺过程进行优化:(1)异丙基化反应中用无水硫酸铜做脱水剂,缩短了反应时间；(2)磺酰化反应中选用对甲苯磺酰化,大大提高了产率。同时,前三步反应中间体不需纯化,简化了合成工艺；(3)乙酰化反应,加入阳离子树脂做催化剂提高反应速度:(4)同时,目标化合物选用甲醇和水进行重结晶得到较为单一的β构型产物,解决了构型的问题。目标化合物1,2,3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的熔点、旋光等物理常数符合文献报道,结构经过经1H NMR,IR确证。
　　 为进一步降低成本,我们还进一步探索如何革除原工艺中采用还原剂脱除保护基的作法,参照有关文献报道通过调改用碱化皂化法脱除对甲苯磺酰基获得成功。该项工作已申请了专利。
　　 通过本课题的研究,比较1,2,3-三-0-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的两条合成路线,并对以D-核糖为原料的路线进行了深入了工艺改进。上述研究将为卡滨他滨的工业化生产打下坚实基础。

目录

文摘

英文文摘

TABIE OF CONTENTS

符号说明

第一章 前言

第二章 1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖的研究进展

第三章 肌苷为原料的合成工艺路线

第四章 D-核糖为原料的合成工艺路线

第五章 总结与展望

致谢

附录 Ⅰ 硕士学习期间发表的论文

附录 Ⅱ 图谱

学位论文评阅及答辩情况表