Rituximab单药与联合血小板生成素治疗免疫性血小板减少症对照研究

摘要

研究背景:原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia，ITP)是一种自身免疫介导的，以血小板破坏增多和/或生成减少为特征的自身免疫性疾病，发病率约为1/10000。25％-30％ITP患者对常规治疗无反应。利妥昔单抗(RTX)和血小板生成素(TPO)均是二线治疗的方案，标准剂量RTX（375mg/m2/周，4周）是ITP的主要二线治疗，研究报道其有效率约为60％。Zaja等人在28位ITP患者中评估小剂量美罗华（100mg/周，4周）的疗效，其有效率（血小板计数＞50×109/L）与标准剂量类似，为75％，但中位起效时间长于标准剂量。常规药物大多以减少血小板破坏为靶点，近年来研究发现ITP患者亦存在巨核细胞成熟和凋亡异常，及血小板生成素(TPO)水平过低。重组人全长糖基化TPO(rhTPO)是血小板生成素受体激动剂。联合应用rhTPO和RTX能够使两者优势互补，显著提升血小板数目，有望成为糖皮质激素抵抗/复发患者的新选择。
　　 目的:本研究分析应用rhTPO联合小剂量RTX与单用小剂量RTX对ITP患者的疗效，旨在探究新的联合用药方案在激素治疗无效/复发ITP患者中的有效性和安全性。
　　 方法:本研究包括来自12个中心的76名ITP患者，应用rhTPO联合小剂量RTX，与40名单用LDRTX的患者进行疗效对比。rhTPO300U/kg在前14天可采取三种给药模式（隔日一次，2次/周，1次/周给药），利妥昔单抗100mg每周1次连续4周，单药组给药方案为小剂量利妥昔单抗100mg每周1次连续4周。分别统计两组患者治疗有效率，复发率等，并将两组数据进行统计分析。主要终点包括有效(R)，完全有效(CR)，无效(NR)和复发(relapse)。CR定义为血小板计数大于等于100×109/L，无出血表现;R定义为血小板计数大于等于30×109/L并且升高幅度是基础值2倍以上，无出血体征;NR定义为血小板计数小于30×109/L或增幅不足基础值2倍。复发定义为初始治疗有效，但后又降至30×109/L以下。次要终点包括起效时间和持续时间，前者是指从基础值到有效的时间，后者意即维持有效的时间或到复发、试验结束的时间。安全性以不良反应分级来表示，分级依据为通用毒性评估表。该临床试验在http://clinicaltrials.gov的注册号为NCT01506414。
　　 结果:联合用药组，有效和完全有效率分别为61/76(80.3％)和35/76(46.1％)。在3个月的随访中，5例失访，14/56(25％)的患者复发。在观察期90天内，中位起效时间7天(4-28天)，中位持续时间为79天(3-86天)。报道的不良反应包括头晕，肺部感染，几乎全部都属于2级以下。2例患者在临床试验期间死亡，1位（＞70岁）死于脑栓塞，但因其血小板计数一直稳定，因此死因可能与其基础疾病有关。另外1位患者在第3个月复发，死于脑出血。在单药治疗组，总体有效率为27/40(67.5％)。15例完全有效，12例有效，CR率和R率分别为37.5％和30％。除2例失访外，其余25例中32％复发(8/25)，中位起效时间22天（7-44天），中位维持时间51天（24-83天）。5例出现不良反应，主要为炎症反应，一例确诊为病毒性心包炎，另有一例出现寒战高热。联合用药组总体有效率和完全有效率均高于单药组，统计分析显示两组有效率存在明显统计学差异（P＜0.01），并且起效时间(P＜0.01)和维持时间(P＜0.05)均有差异，联合用药组起效时间明显短于单药组，而维持时间长于单药组。
　　 结论:本研究表明相较于单药治疗，联合应用rhTPO和LD-RTX能够在一定程度提高有效率（尚需进一步数据以证实）、联合用药能够缩短起效时间，延长维持时间，对于激素无效和复发患者而言是一种有效和安全的治疗方法。本研究报道了联合应用重组人血小板生成素和小剂量利妥昔单抗的有效性和安全性。

目录

声明

摘要

符号说明

1 研究背景

2 研究内容

2．1 试验对象和方法

2．2 入组患者信息

2．3 给药方案设计

2．4 研究终点

2．5 观察指标和数据分析

3 研究结果

3．1 疗效评估

3．2 安全性

4 讨论

4．1 联合rhTPO和LD RTX方案能够显著提高疗效

4．2 血小板破坏增多和血小板生成减少是ITP的主要致病原因

4．3 RTX对恢复免疫耐受有重要影响

4．3 RTX应用于ITP的机制研究

4．4 RTX的耐药机制研究

4．4 RTX用于ITP的安全性

4．5 TPO是用于刺激骨髓产生血小板的新兴药物

4．6 国际广泛应用的TPO受体激动剂——罗米斯汀、艾曲波帕

4．7 ITP最新治疗及未来展望

5 局限性

6 结论

附图表

参考文献

致谢