EP和5-FU+KSM方案治疗高危妊娠滋养细胞肿瘤的比较及耐药相关因素的分析

摘要

目的：
　　比较高危妊娠滋养细胞肿瘤使用EP和5-FU+KSM化疗方案的疗效和副作用，系统性分析两种治疗方案用于高危型妊娠滋养细胞肿瘤耐药的相关因素。
　　方法：
　　回顾性分析2003年1月～2013年1月山东大学齐鲁医院妇产科收治的134例高危型妊娠滋养细胞肿瘤患者的临床资料，EP方案组96例，5-FU+KSM组38例，EP方案组中≤12分组86例，≥13分组10例。统计分析其一般临床资料、月经婚育史、相关辅助检查、临床诊断或组织学诊断，WHO分期及改良FIGO预后评分、治疗过程、药物不良反应并随访后续妊娠情况等。1、两治疗组的完全缓解率行卡方检验，比较其疗效的差异。2、按照WHO化疗药物急性及亚急性毒性反应分度标准对每个疗程中的副作用进行评估。3、将耐药相关因素进行分组，各组间的完全缓解率行卡方检验。4、数据采用SPSS软件进行分析，P＜0.05有统计学意义。5、对化疗的后续妊娠情况进行回顾性分析。
　　结果：
　　1、EP方案组共96例病人，其中达到完全缓解74例，完全缓解率77.1％。5-FU+KSM方案组共38例病人，完全缓解24例，完全缓解率63.2％。两组间行卡方检验P=0.359，差异无统计学意义。
　　2、EP方案组共进行470个疗程的化疗，发生率最高的不良反应分别为:恶心呕吐等胃肠道反应，白细胞减少，脱发等。其中恶心、呕吐等胃肠道反应的发生疗程数为414，发生率为88.1％，其中Ⅰ度175(42.3％)，Ⅱ度189(45.6％)，Ⅲ度48(11.6％)，Ⅳ度2(0.5％);白细胞减少的发生疗程数为334，发生率为71.1％，其中Ⅰ度204(61.1％)，Ⅱ度108(32.3％)，Ⅲ度18(5.4％)，Ⅳ度4(1.2％);脱发的发生疗程数为216，发生率为46.0％，其中Ⅰ度93(43.1％)，Ⅱ度102(47.2％)，Ⅲ度20(9.3％)，Ⅳ度1(0.4％)。其中，共有24个疗程因骨髓抑制而延误化疗时间。5-FU+KSM方案组共进行188个疗程的化疗，发生率最高的不良反应分别为:恶心呕吐等胃肠道反应、白细胞减少、口腔溃疡、腹泻、脱发等。其中恶心、呕吐等胃肠道反应的发生疗程数为176，发生率为93.6％，其中Ⅰ度74(42.0％)，Ⅱ度80(45.5％)，Ⅲ度20(11.4％)，Ⅳ度2(1.1％);白细胞减少的发生疗程数为142，发生率为75.5％，其中Ⅰ度62(43.6％)，Ⅱ度50(35.1％)，Ⅲ度24(17.0％)，Ⅳ度6(4.3％);口腔溃疡的发生疗程数为130，发生率为69.1％，其中Ⅰ度77(59.2％)，Ⅱ度32(24.6％)，Ⅲ度21(16.2％);腹泻的发生疗程数为114，发生率为60.6％，其中Ⅰ度21(18.4％)，Ⅱ度58(50.9％)，Ⅲ度35(30.7％);脱发的发生疗程数为86，发生率为45.7％，其中Ⅰ度36(41.9％)，Ⅱ度40(46.5％)，Ⅲ度8(9.3％)，Ⅳ度2(2.3％)。共有36个疗程的化疗因骨髓抑制而延误了化疗时间。
　　两治疗方案在恶心、呕吐等胃肠道反应（88.1％vs93.6％，P=0.034），重度白细胞减少(6.6％vs21.3％，P＜0.05)，口腔溃疡(5.1％vs69.1％，P＜0.05)，肝肾毒性(30.2％vs47.9％，P＜0.05)，腹泻（11.1％vs60.6％，P＜0.05）等不良反应的差异有统计学意义。
　　3、EP组中评分≤12分组共86例，完全缓解病例72例，耐药病例14例，完全缓解率83.7％;≥13分组共10例，完全缓解病例2例，耐药病例8例，完全缓解率20％。两组之间行卡方检验P=0.007，疗效差异有统计学意义。两治疗组前次妊娠为葡萄胎的总数62例(46.3％)，其中完全缓解病例52例，耐药病例10例，完全缓解率83.9％;前次妊娠为流产的总数34例(25.4％)，其中完全缓解30例，耐药病例4例，完全缓解率88.2％;前次妊娠为足月产的总数38例(28.3％)，其中完全缓解16例，耐药病例22例，完全缓解率42.1％。足月产的完全缓解率则明显低于前两者，行卡方检验P值均＜0.05，差异有统计学意义。两方案组距前次妊娠的时间（月）的总例数如下，＜4月组68例(50.7％)，完全缓解52例，耐药病例16例，完全缓解率76.5％;4-＜7月组32例(23.9％)，完全缓解22例，耐药病例10例，完全缓解率68.8％;7-＜13月组20例(14.9％)，完全缓解14例，耐药病例6例，完全缓解率70％;≥13月组14例(10.5％)，完全缓解8例，耐药病例6例，完全缓解率57.1％。≥13月组与其他各组完全缓解率间比较P值均＜0.05，差异有统计学意义。两治疗方案组hCG在第一疗程化疗后3-4周内下降至少1个对数共80例，其中达到完全缓解66例(82.5％)，耐药病例14例。两治疗方案组hCG在第一疗程化疗后3-4周内下降至少1个对数共18例，其中达到完全缓解者6例(33.3％)，耐药病例12例。两组间的该项指标相比较P=0.004＜0.05，差异有统计学意义。
　　本研究显示，前次妊娠为足月产、距上次妊娠时间≥13个月、改良FIGO预后评分≥13分、初次化疗后血hCG未能在3-4周内下降至少1个对数为化疗耐药的危险因素。
　　4、EP方案组保留生育功能的80例患者，其中37例为未产妇，随访至今共发生21孕次的妊娠，其中足月分娩17例，人工流产2例，自然流产2例。5-FU+KSM方案组保留生育功能的34例患者，其中15例为未产妇，随访至今共发生9孕次的妊娠，其中足月分娩6例，人工流产3例。各组的足月儿均未发生先天畸形等，随访期内生长发育同正常同龄儿。
　　结论：
　　EP方案对于高危GTN的治疗与经典方案5-FU+KSM相比疗效无显著性差异。5-FU+KSM方案的副作用发生率高于EP方案，尤其在口腔溃疡、腹泻、胃肠道反应等方面较为严重，部分患者甚至无法耐受，影响了正常化疗的进行。本研究显示，前次妊娠为足月产、距上次妊娠时间≥13个月、改良FIGO预后评分≥13分、初次化疗后血hCG未能在3-4周内下降至少1个对数为耐药的危险因素。EP和5-FU+KSM化疗方案未增加子代先天畸形等的发生率。