布洛芬中布洛芬乙酯及其分析方法的研究

摘要

本文研究的主要对象——布洛芬乙酯是布洛芬原料药生产、检验过程中发现的一种未知杂质。在布洛芬原料药有关物质检测过程中，这一杂质成为布洛芬有关物质超出限度的最主要的来源。各国药典、相关文献均未收录这一杂质，更没有合适的分析方法对它进行定量分析，因此，对该杂质进行深入的研究，对提高布洛芬质量、保障用药安全具有重要的意义。 本文首先利用制备色谱对该杂质进行制备，接着对它进行结构解析和确证，然后探索杂质的分析方法，通过对检测波长、色谱柱、流动相等色谱条件的筛选，找出最佳的色谱条件，并进行了全面的方法学验证。在上述工作的基础上，进一步探明了布洛芬乙酯的生成原理和来源，并对该杂质的消除和降低工艺进行了深入的探索，通过对布洛芬精制工艺过程中的相关关键工艺参数的优化，达到了有效的、简便的控制布洛芬中布洛芬乙酯含量的目的。 首先通过制备色谱制备出布洛芬乙酯，接着通过红外光谱、紫外光谱、质谱、核磁共振等方法手段对该杂质进行结构解析和确证。然后摸索出高效液相色谱测定方法的关键色谱条件，包括检测波长、色谱柱、流动相梯度组成等内容，最后确定了最佳色谱条件。为了验证该分析方法的适用性和有效性，对专属性、准确度、重复性、中间精密度、线性、检测限及定量限、溶液稳定性进行了方法学验证和考察。得出了最佳高效液相色谱法条件:检测波长214nm;色谱柱:YMC-pack ODS-A C18(4.6×150mm，5μm);流动相:流动相A:乙腈—水=340∶660（用磷酸调pH为3.0），流动相B:乙腈，并确定了最佳的流动相梯度组成。通过方法学验证，结果表明，该分析方法的专属性测试中相邻峰的分离度均＞1.5，重复性中布洛芬峰面积的RSD=1.0％，中间精密度两组测定结果间没有差异，布洛芬乙酯的检测限为0.1001μ g/ml、定量限为0.5005μ g/ml，线性测试中布洛芬的R=0.99998、布洛芬杂质B的R=0.99999、布洛芬乙酯的R=0.99999，准确度测试中回收率均在95.0％～105.0％之间，方法学验证均符合要求，具有灵敏度高、简便及准确特点，适合布洛芬中布洛芬乙酯及其他有关物质的检测，为布洛芬成品的质量控制发挥了重要作用。 论文接着对布洛芬粗品精制过程进行了研究，通过对粗品、成品的分析，对脱色时间、脱色温度、乙醇溶媒浓度、回收乙醇中布洛芬乙酯含量的分析，确定了布洛芬乙酯生产的原理和来源，找到了布洛芬乙酯含量的影响因素。 最后根据酯化反应的原理，对控制布洛芬乙酯含量的工艺参数进行了筛选，确定了最佳的工艺参数，达到了有效控制布洛芬中布洛芬乙酯含量的目的。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

第二章 综述

1 布洛芬概述

2 布洛芬合成路线及流程图

2．1 布洛芬合成路线

2．2 布洛芬合成总流程图

第三章 布洛芬中未知杂质的制备

1 仪器设备及试剂

1．1 仪器设备

1．2 试剂

2 方法与结果

2．1 制备色谱条件

2．2 样品制备与操作

3 讨论

4 结论

第四章 布洛芬中未知杂质的结构确证

1 仪器设备及试剂

1．1 仪器设备

1．2 试剂

2 方法与结果

2．1 红外光谱法

2．2 质谱法

2．3 核磁共振波谱法

2．4 紫外可见吸收光谱法

3 讨论

4 结论

第五章 布洛芬中布洛芬乙酯的分析方法建立和验证

1 仪器设备及材料

2 方法和结果

2．1 色谱条件优化选择过程

2．2 布洛芬有关物质分析方法的验证

3 讨论

4 结论

第六章 布洛芬中布洛芬乙酯来源和控制工艺路线研究

1 仪器设备及试剂

1．1 仪器设备

1．2 试剂

2 方法和结果

2．1 布洛芬中布洛芬乙酯来源研究

2．2 布洛芬中布洛芬乙酯控制工艺路线研究

3 讨论

4 结论

全文总结

参考文献

致谢

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