生物分配胶束色谱预测药物的口服吸收

摘要

本论文包括两部分工作。第一部分:采用生物分配胶束色谱技术预测了口服药物在人体内的吸收情况，建立并完善BMC预测药物口服吸收模型，比较目前报道的BMC药物口服吸收预测模型，验证BMC体系在评价药物膜转运方面的能力;为药物设计和新药开发提供参考;第二部分:采用生物分配胶束色谱技术推测了中草药大黄提取物中有效成分在大鼠小肠内的在体肠吸收，用生物分配胶束色谱法做色谱分析，以容量因子七为判断标准，预测大黄提取物中主要有效成分在大鼠体内的在体肠吸收情况，结合文献报道与研究工作，证明BMC法在中草药领域的应用有一定的可行性和指导意义。分述如下:
　　随着新化合物实体的急剧增加，在药物开发初期，将药动学性质不佳的新化合物实体剔除出去具有十分重要的意义。用于快速筛选出具有研发价值的新化合物的体外技术层出不穷，这些技术意义重大，因为它们可以在后期的药物研究中由于不佳的胃肠吸收（或低生物利用度）节省巨大成本，节约时间和资力。生物分配胶束色谱就是这样一种简便，快速和高效的工具，利用流动相聚氧乙烯月桂醚(Brij35)和混合流动相Brij35-SDS，在适当的实验条件下去模拟药物在生物体内的分配过程进而用来预测药物的口服吸收情况，此论文研究的目的就是探讨药物的口服吸收率能否很好地利用生物分配胶束色谱保留因子来预测。将一组结构异同的67种化合物的HOA％值与生物分配胶束色谱保留因子kBMC值相关得到负指数增长曲线模型，显示了预测药物在人体内的被动吸收能力。用测试集进行了模型的可用性测试，证明该模型具有良好的预测能力(R2＞0.74)，离群值的出现表明了非被动穿透细胞的吸收情况，如载体介导运输、细胞旁路路线转运、铵类及剂量依赖性与限制性的化合物的吸收，正好相反，它不符合口服药物在体内的作用机制如正辛醇/水两相系统。因此用生物分配胶束色谱法对化合物定量结构保留关系的研究对药物开发具有指导作用，提高了研发新药及预测新药物的口服吸收情况的效率，以便提供一个在早期大量的候选药物的药物发现过程中高通量和低消费的筛查平台。
　　以中草药大黄提取物中主要有效成分为大鼠在体肠吸收试验灌注液，采用生物分配胶束色谱法对提取物中主要成分在大鼠体内的小肠吸收情况作色谱分析，以容量因子k为判定标准，测定大鼠小肠灌注液中大黄提取物中有效成分的变化，并考虑浓度变化对吸收的影响，结合文献报道与我们的研究工作，结果显示:大黄在低、中、高3种浓度下所含主要有效成分在大鼠小肠内的吸收机理为被动扩散，证明生物分配胶束色谱法在中药领域的应用有一定的可行性和指导意义。

目录

声明

摘要

缩略词汇总表

前言

1 研究背景

2 理论依据

2．1 BMC模拟生物膜的理论基础

2．2 BMC中容量因子的测定

2．3 BMC在新药研发中的重要地位

3 本论文研究目的和内容

第一章 生物分配胶束色谱用于预测药物的口服吸收

1 试验条件

1．1 试剂及其标准

1．2 色谱条件

2 试验方法

2．1 保留因子(k)的测定

2．2 数据集和模型构建

2．3 软件和数据处理

3 实验结果与讨论

3．1 生物分配胶束色谱保留与人类口服药物吸收的关系

3．2 比较分析BMCBrij35：SDS系统和BMCBrij35系统预测药物口 服吸收的不同

4 本章结论

第二章 生物分配胶束色谱法测定大黄中有效成分的大鼠在体肠吸收

1 试验条件

1．1 试药、仪器、试剂

2 试验方法

2．1 分析方法的建立

2．2 大鼠在体肠吸收试验操作方法

2．3 空白肠循环液中酚红浓度的测定方法

2．4 生物分配胶束色谱法测定大鼠小肠对大黄中所含有效成分的吸收

3 试验结果及初步讨论

3．1 生物分配胶束色谱分离大黄提取物中的主要成分

3．2 数据处理

3．3 定量保留-膜通透性关系(QRPR)的研究

4 本章结论

参考文献

全文总结

致谢