胱抑素C对2型糖尿病视网膜病变预测价值研究

摘要

本文从以下几方面展开论述：
　　第一部分:住院2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变患病率及认知度调查
　　目的:本研究旨在通过对本地住院T2DM患者的调查，了解DR的患病率及认识度，这对于指导本地及周边地区开展DR的一级预防和二级预防工作具有重要的意义。
　　方法:应用以医院为基础的横断面研究。自2012年01月至2013年12月间，以收住德州市人民医院内分泌科医疗一组（本人所负责治疗组）治疗的T2DM患者450名为研究对象。应用统一设计的流行病学调查表，获取患者一般资料及对DR的了解情况等。应用荧光素眼底血管造影(FFA)诊断DR，并参照2002年国际糖尿病视网膜病变的国际临床分级标准将DR分类:无糖尿病视网膜病变(NDR)、轻度非增殖期视网膜病变(NPDR)、中度NPDR、重度NPDR、增殖期视网膜病变(PDR)。率的比较采用2×2列表的x2检验。
　　结果:450名患者中，DR患者共计171人(38.00％)，其中轻度NPDR60人(13.33％)，中度NPDR51人(11.33％)，重度NPDR39人(8.67％)，PDR21人(4.67％)。在新诊T2DM患者63人中，6人(9.52％)有DR。在非新诊387例T2DM患者中，47人(12.14％)曾经行眼底筛查。387例非新诊T2DM患者中，了解DM可导致视力受损甚至失明的患者共计156(40.31％)人，其中通过医生告知为了解渠道的有92(58.97％)人;了解DM可导致DR的98(25.32％)人;了解DM患者需要定期检查眼底的患者63(6.28％)人;了解眼底光凝术可有效治疗DR的36(9.30％)人。农村患者的认知率均显著低于城镇患者（P＜0.05）。在387名非新诊T2DM患者中，共计有295(76.23％)人未从医生处获取最基本的DR认知。
　　结论:本地区住院T2DM患者DR患病率较高，新诊断T2DM患者也有较高的DR患病率;非新诊T2DM患者既往眼底筛查率甚低，距离指南相去甚远;本地区住院T2DM患者DR知晓率低，农村较城市更低，医生在低DR知晓率中负有相当的责任。
　　第二部分:胱抑素C是2型糖尿病视网膜病变的独立危险因素和预测因子
　　目的:本课题基于理论研究和当前流行病学研究现状，旨在通过临床流行病学调查，确定CysC是否为独立于DR传统危险因素之外的危险因素和预测因子，并探讨其可能的机制。目前CysC同DR的相关研究甚少，研究将进一步揭示两者的关系，并为DR一级、二级预防水平的提高提供有利的条件。
　　方法:采取以医院为基础的横断面研究。按照严格的准入标准，选取自2012年01月至2013年12月间收住德州市人民医院内分泌科医疗一组治疗的T2DM患者450名为研究对象。应用专门设计的流行病学调查表，获取患者的性别、年龄、糖尿病病程、糖尿病治疗状况、糖尿病家族史、吸烟史、高血压病史、心脑血管病史等相关资料。DR的诊断及分类参照第一部分。测定血压、身高、体重等临床指标，测定CysC、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)等指标。应用二分类变量的Logistic回归进行DR危险因素分析，为使参数的实际意义更加明确，对于连续性变量，将其按照变量值的大小或者某项标准将其分成几组并予以赋值，然后将DR相关变量进行单因素分析，对于在NDR与DR两组之间有统计学意义的变量(P＜0.05)进入二分类logistic回归模型。应用有序分类变量的logistic回归，评价相关因素与DR严重等级的关系（解释DR的严重水平的优势比的变化），先将相关因素行单因素分析，具有统计学意义的变量作为自变量，以轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR作为因变量，进入回归分析。
　　结果:应用单因素分析比较性别、年龄、糖尿病病程、高血压、糖尿病家族史、吸烟史、心脑血管病史、血糖控制方案、BMI、SBP、DBP、HbA1c、BUN、Scr、高尿酸血症、eGFR、CysC、UAE、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB等25个变量在NDR/DR两群的分布，结果年龄、糖尿病病程、高血压、心脑血管病史、血糖控制方案、BMI、SBP、HbA1c、BUN、Scr、CysC、高尿酸血症、eGFR、UAE、TC、TG、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB等20个变量在NDR/DR两群中有显著差异(P＜0.05)，将此20个变量为自变量，以NDR/DR为因变量，行二分类变量logistic回归，结果糖尿病病程(OR:2.483;95％Ch1.405-4.388; P=0.002)、HbA1c(OR:2.408;95％CI:1.371-4.228;P=0.002)、高血压(OR:3.901;95％CI:1.257-12.105; P=0.018)、CysC(OR:2.364;95％CI:1.300-4.298; P=0.005)、eGFR(OR:2.587;95％CI:1.336-5.009;P=0.005)、ApoA1/ApoB(OR:0.452;95％CI:0.244-0.837; P=0.012)进入logistic回归模型。单因素分析比较年龄、糖尿病病程、BMI、SBP、DBP、HbA1c、BUN、Scr、UA、eGFR、CysC、UAE、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB（以上均为连续性变量），以及性别、高血压、糖尿病遗传史、心脑血管病史、胰岛素治疗、吸烟（以上均为分类变量）等25个相关变量，结果年龄、病程、HbA1c、BMI、SBP、BUN、Scr、CysC、eGFR、UAE、糖尿病遗传史（无/有）、胰岛素治疗（无/有）等12个变量在轻度NPDR、中度NPDR、重度NPDR、PDR四群中分布有显著差异(P＜0.05)，以之为自变量，行4类有序分类变量的logistic回归，与DR严重等级密切相关的因素有糖尿病病程(P=0.026)、HbA1c(P＜0.001)、Cys C(P=0.023)、eGFR(P=0.043)。
　　结论:CysC是T2DM患者DR的独立危险因素，与DR的发生及进展关系密切，并有可能成为DR的敏感预测因子。CysC与DR的密切关系可能主要基于（糖尿病肾病）DN同DR的紧密联系，其次基于CysC本身对微血管的影响。ApoA1/ApoB在DR的发生中亦扮演着重要角色。
　　第三部分:胱抑素C对2型糖尿病视网膜病变的预测价值
　　目的:基于第一、第二部分的研究，本研究的目的是:进一步评价CysC对DR的预测价值，并试图建立一个有效的DR预测模型。对于DR风险评估和预判研究，国内外甚少。本研究基于现实需求，其成果对于提高DR二级预防水平具有重要意义。
　　方法:以第二部分的研究对象、研究方法为基础，应用ROC曲线评价CysC对DR、严重DR（重度NPDR或者PDR）的预测价值。应用二类判别分析建立DR判别函数:应用SPSS随机选取标本(Select Case)，在450例患者（连续性编号）中，随机选取382例（占85.00％，其中NDR为241人，NDR为141人）作为训练样本，建立判别函数。剩余68例（占15.00％，其中NDR为38人，DR为30人）作为验证样本，进行前瞻性误判概率估计，以二分类logistic回归发现的有意义的变量（糖尿病病程、HbA1c、高血压、CysC、eGFR、ApoA1/ApoB）为自变量，NDR、DR为因变量，行判别分析并建立判别函数。以判别函数为基础，应用验证样本，采用配对计数资料的x2检验和K系数检验，验证判别模型的判别效果。
　　结果:CysC预测DR有显著价值(AUC:0.763, P＜0.001)，最佳诊断切点为1.11 mg/L（敏感度:56.00％，特异性:83.90％）;CysC对严重DR（重度NPDR或者PDR）有显著诊断价值(AUC:0.821, P＜0.001)，最佳诊断切点为1.23mg/L(敏感度:73.60％;特异性:88.70％)。在训练标本的基础上，建立以病程(X1)、HbA1c(X2)、高血压(X3)、CysC(X4)、eGFR(X5)、ApoA1/ApoB(X6)为自变量，NDR、DR为因变量的判别模型，其Fisher判别函数为:原分类(NDR)=-18.365+0.461 X1+2.670X2+6.505X3+1.990X4+2.331X5+3.527X6;原分类(DR)=-29.628+1.553X1+3.600X2+8.481X3+3.185X4+3.249X5+2.716X6;判断函数值原分类(NDR)＞原分类(DR)判断为NDR，反之判为DR。该判别函数正确判别率为87.7％、灵敏度为80.14％、特异性为92.12％，约登指数为0.7231。应用验证样本检验该判别模型判别效果，真实性评价结果:调整后符合率91.07％，灵敏度86.67％、特异性94.74％、约登指数0.8140;可靠性检验结果:McNemar检验结果P=0.687，两种判别（判别模型和FFA）的吻合系数K=0.820。
　　结论: CysC对DR及严重DR预测能力中等，其预测严重DR的能力优于DR。基于糖尿病病程、HbA1c、高血压、CysC、eGFR、ApoA1/ApoB的预测模型具有较好地DR判别效果。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分：住院2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变患病率及认知度调查

前言

研究对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分：胱抑素C是2型糖尿病视网膜病变的独立危险因素和预测因子

前言

研究对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第三部分：胱抑素C对2型糖尿病视网膜病变的预测价值

前言

研究对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

胱抑素C与糖尿病研究进展

附录

致谢

攻读学位期间发表学术论文情况

Cystatin C predicts diabetic retinopathy in Chinese patients with type 2 diabetes

The investigation of prevalence and cognition level of diabetic retinopathy in Chinese inpatients with type 2 diabetes