含吉西他滨和培门冬酶联合化疗方案治疗成熟T/NK细胞淋巴瘤回顾性分析

摘要

成熟T细胞淋巴瘤(mature T-cell lymphoma)，亦常被称为外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)，是非霍奇金淋巴瘤的一种。PTCL起源于胸腺后成熟T细胞，是一组具有很强异质性、临床预后不良的侵袭性淋巴瘤。由于NK细胞在免疫表型和功能上与T细胞有相似之处，因此将NK细胞淋巴瘤与T细胞淋巴瘤放在一起讨论。PTCL的分类非常复杂，曾有过多种分类方案。根据2008年WHO淋巴瘤分类，PTCL分为白血病类、原发皮肤、原发结外、原发结内和慢性NK细胞增殖性疾病、儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴增殖性疾病共5类。其中白血病类包括成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、侵袭性NK细胞白血病等;原发皮肤类包括皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTCL)、蕈样霉菌病(MF)和Sdzary综合征(SS)等;原发结外类包括NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)、肠病型T细胞淋巴瘤(EATL)和肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)等;原发结内类包括外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)等。
　　由于该病发病率较低，病理诊断困难，临床病程多变等原因限制了相应的临床实验的进行，而缺少随机对照的临床研究使其标准治疗仍不确定。尽管没有随机对照研究的证据，目前广泛使用的治疗方案是常用于B细胞淋巴瘤的CHOP方案，其近期的完全缓解率(CR)50％左右，但疗效维持时间短，短期内复发率高，5年OS20％～30％左右。所以实际上CHOP方案的疗效并不理想。国内外亦有报道ESHOP、HyperCVAD、HyperCVAD/MA等方案，虽然疗效有所提高，但由于无法耐受较大的毒副反应，导致OS获益有限。故探索新的药物组合及最优方案即具有挑战性，又具有重要的临床价值。国内外已有多项研究表明，含左旋门冬酰胺的药物治疗方案，如SMILE方案（氟美松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+L-天门冬酰胺酶+依托泊苷）对结外NK/T细胞淋巴瘤有效。而以吉西他滨为基础的联合化疗方案，如GIFOX（吉西他滨+异环磷酰胺+奥沙利铂）、DIMG（氟美松+异环磷酰胺+甲氨蝶呤+吉西他滨）和GDP方案（吉西他滨+氟美松+顺铂）等也已被证明在PTCL患者的治疗中安全有效。
　　目的：
　　比较含吉西他滨和培门冬酶(G+PegAsp)联合化疗方案与CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）/CHOP-like联合化疗方案治疗成熟T细胞淋巴瘤(PTCL)患者的疗效与安全性。
　　方法：
　　回顾性分析从2010年1月至2015年3月山东大学齐鲁医院经病理及免疫组化确诊的89例T细胞淋巴瘤病例。包含的病理类型有外周T细胞淋巴瘤非特指型、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤、其余（肝脾T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤）。33例应用含吉西他滨和培门冬酶联合化疗方案，56例应用CHOP-like联合化疗方案。经过2个以上疗程后对患者的疗效进行评价，比较其完全缓解率及有效率是否有差异。
　　采用SPSS19.0统计分析软件分析研究结果。计数资料均采用频数（百分位数）n(％)表示;所有计量资料均采用中位数表示;两组间比较采用卡方检验（最小理论值或总例数较小时用校正四格表卡方检验或确切概率法）;OS和PFS等生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05认为结果的差异具有统计学意义。
　　结果：
　　1.性别年龄分布:男性患者比例70.59％，女性患者比例29.41％，中位年龄45岁，最小年龄14岁，最大年龄79岁。病理亚型分布:外周T细胞淋巴瘤非特指11例，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19例，NK/T细胞淋巴瘤19例，皮肤T细胞淋巴瘤5例，T淋巴母细胞淋巴瘤11例，间变大细胞淋巴瘤17例，其余7例（肝脾T细胞淋巴瘤等）;临床分期分布:CHOP-like化疗组:Ⅰ/Ⅱ期16例，Ⅲ/Ⅳ期40例;G+PegAsp联合化疗组:Ⅰ/Ⅱ期10例，Ⅲ/Ⅳ期23例。
　　2.G+PegAsp联合化疗组CR率24.24％，CHOP-like化疗组CR率17.86％，P=0.469; G+PegAsp联合化疗组ORR81.82％，CHOP-like化疗组ORR53.57％，P=0.007。
　　3.在19例NK/T细胞淋巴瘤中，G+PegAsp组总有效率92.3％，CHOP-like化疗组总有效率50％，P=0.035。
　　4.G+PegAsp组随访时间2个月至28个月，中位随访时间8个月，估计中位PFS时间28个月;CHOP-like化疗组随访时间2个月至32个月，中位随访时间6个月，估计中位PFS时间7个月，P＜0.05。但由于随访时间较短，病例数较少，且随访结果可能存在较大的临床偏倚，远期疗效的评估尚不准确，随访数据需要进一步的完善及分析。
　　5.G+PegAsp联合化疗组较CHOP-like化疗组不良反应发生率增高（消化道反应15.15％ VS3.5％，P=0.109，骨髓抑制36.36％ VS12.5％，P=0.008，纤维蛋白原低下21.21％ VS7.1％，P=0.106，肝功能损害12.12％ VS5.4％，P=0.461，肺部感染30.3％ VS26.8％，P=0.721），出现的严重不良反应（Ⅲ-Ⅳ度）主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少和血小板减少
　　结论：
　　1.含吉西他滨和培门冬酶的化疗方案治疗外周T细胞淋巴瘤能够提高患者的治疗有效率，并延长无进展生存期，但尚需设计更完善的双盲、随机对照研究以及增加病例数，延长随访时间以进一步验证。
　　2.含吉西他滨和培门冬酶的化疗方案治疗NK/T细胞淋巴瘤疗效优于传统CHOP-like方案。
　　3.含吉西他滨和培门冬酶的化疗方案毒副作用较重，但大多数为Ⅰ/Ⅱ级，Ⅲ/Ⅳ级比例不高，且大多经过对症处理后可缓解，不影响治疗方案的按期进行。
　　4.此次回顾性分析未纳入造血干细胞移植和放射性治疗的相关数据，原因为病例数较少或资料缺如（非本院完成）。

目录

声明

摘要

符号说明

1 研究背景

2 研究内容

2．1 入组标准

2．2 研究对象

2．3 治疗方案

2．4 疗效评价

2．5 统计方法

3 结果

3．1 临床资料

3．2 疗效评价

4 讨论

4．1 吉西他滨的作用机制及其在PTCL中的应用

4．2 培门冬酶的作用机制及其在PTCL中的应用

4．3 含吉西他滨和培门冬酶联合化疗方案在外周T/NK细胞淋巴瘤中的疗效

4．4 病理亚型及其治疗疗效的讨论

4．5 不良反应分析

5 结论

参考文献

致谢