血管生成抑制剂治疗卵巢癌有效性meta分析

摘要

研究背景：
　　卵巢癌是女性生殖器官常见恶性肿瘤之一，世界范围内每年约新增225，000例患者，且有约140，200位女性死于该病，占全球女性生殖系统肿瘤死亡原因的首位。超过70％的卵巢癌患者在疾病晚期才得以诊断。近年来卵巢癌的治疗有了长足的进展，出现了以铂类和紫杉烷类为代表的有效化疗药物，但是患者的5年生存率并未得到明显改善，Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者的5年生存率仍低于30％～40％，且虽然大部分患者对初始的手术治疗及术后的辅助化疗反应率较高，但多数患者将经历疾病复发，需要进一步化疗，进而化疗耐药并死于该病。复发性卵巢癌的治疗仍是妇科肿瘤医师面临的巨大挑战。随着现代生物学的进展，卵巢癌的靶向治疗逐渐引起关注。其中，血管生成抑制剂治疗卵巢癌在多项临床试验中取得了显著的抗肿瘤活性。
　　血管生成在卵巢癌病理生理方面发挥了重要的作用，其生成程度与卵巢癌的临床过程直接相关。卵巢癌预后差与肿瘤新生血管密集密切相关，这就为血管生成抑制剂靶向治疗卵巢癌提供了基础。血管生成抑制剂是指能抑制或破坏新生血管形成，阻止肿瘤生长和转移的药物的统称。近期，已有多个评价血管生成抑制剂治疗卵巢癌有效性和耐受性的临床试验，多数临床试验证实了血管生成抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存期，但其对总生存期的影响尚存在较大争议。
　　研究目的：
　　通过meta分析，评价血管生成抑制剂治疗卵巢癌的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及客观缓解率(ORR)，探讨血管生成抑制剂治疗卵巢癌的有效性，为血管生成抑制剂临床合理应用及适宜患者选择提供依据。
　　资料与方法：
　　应用计算机技术检索相关数据库(包括Pubmed数据库、Cochrane library数据库、MEDLINE数据库及Embase数据库)旨在检索出所有相关的评价血管生成抑制剂治疗卵巢癌有效性的随机对照研究(RCTs)，检索文献的语言种类仅设置为英文，检索时间为自建库起至2016年9月。检索研究的试验组是血管生成抑制剂联合化疗组或化疗后血管生成抑制剂单药维持治疗组，对照组为仅行化疗组或安慰剂治疗组(即不应用血管生成抑制剂组)。开始检索前严格设定文献的纳入标准及排除标准，严格按照标准纳入与排除文献。相关观察指标为应用血管生成抑制剂治疗的卵巢癌患者的PFS、OS及ORR。根据入选研究的异质性，采用软件STATA11.0的固定或随机效应模型计算HR或OR值及其95％可信区间。
　　研究结果：
　　本Meta分析共纳入15个RCTs，包括10个三期临床试验，5个二期临床试验，共9359例卵巢癌患者。总体分析发现血管生成抑制剂治疗组较对照组显著延长了卵巢癌患者的PFS(HR=0.71，95％CI:0.62-0.81;P＜O.001;随机效应模型)及OS(HR=0.92，95％CI:0.86-0.98; P=0.008;固定效应模型)并显著提高了患者的ORR(OR=1.74，95％ CI:1.27-2.39;P=0.001;随机效应模型)。
　　为进一步探讨适宜的血管生成抑制剂的应用策略并为选择具有最大获益潜能的卵巢癌患者提供依据，本研究将患者分层后行亚组分析，结果显示:
　　①血管生成抑制剂用于初治或复发性卵巢癌患者:两试验组PFS均较对照组明显延长，差异有统计学学意义(初治:HR=0.88，95％CI:0.79-0.98; P=0.020;复发:HR=0.58，95％CI:0.52-0.65;P＜O.001);仅在复发性卵巢癌患者中，应用血管生成抑制剂治疗显著延长了患者的OS(初治:HR=0.98,95％CI:0.90-1.06;P=0.620;复发:HR=0.84，95％CI:0.76-0.92; P＜0.001)。按照铂类敏感复发和铂类耐药复发进一步将复发性卵巢癌患者分层后，结果显示:血管生成抑制剂治疗组的PFS及OS在铂类敏感复发性卵巢癌和铂类耐药复发性卵巢癌患者中均较对照组显著延长，差异有统计学意义(铂类敏感复发性卵巢癌:PFS:HR=0.56,95％CI:0.48-0.64; P＜0.001;OS: HR=0.86,95％CI:0.76-0.98; P=0.027;铂类耐药复发性卵巢癌:PFS: HR=0.54，95％CI:0.41-0.71;P＜0.001;OS: HR=0.84，95％CI:0.71-0.98; P=0.029)。
　　②依据血管生成抑制剂的应用策略分层后，结果显示:血管生成抑制剂联合化疗并血管生成抑制剂维持治疗可显著延长卵巢癌患者的PFS(HR=0.66,95％CI:0.57-0.76;P＜0.001)及OS(HR=0.89,95％CI:0.83-0.96; P=0.001)。而仅将血管生成抑制剂用作化疗后的维持治疗并不能延长卵巢癌患者的PFS(HR=0.88，95％CI:0.70-1.11;P=0.298)也不能延长 OS(HR=1.03，95％CI:0.90-1.18; P=0.706)。
　　③依据血管生成抑制剂的作用机制分层后，结果显示:3类血管生成抑制剂均较对照组显著延长卵巢癌患者的PFS(Bev组:HR=0.64，95％CI:0.50-0.82;P＜0.001; AMG386组:HR=0.68,95％CI:0.59-0.78; P＜0.001; TKI组:HR=0.76,95％CI:0.62-0.93;P＜0.001)。至于OS，结果显示仅应用Bev(HR=0.91，95％CI:0.84-0.99; P=0.025)及AMG386(HR=0.81,95％CI:0.67-0.99;P=0.036)治疗的卵巢癌患者的OS较对照组显著延长，而TKI治疗组的卵巢癌患者的OS较对照组无明显统计学差异(HR=0.97，95％CI:0.87-1.08; P=0.603)。
　　研究结论：
　　以上结果表明，血管生成抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存期及总生存期，提高客观缓解率，改善临床结局;但血管生成抑制剂的应用在获益的同时增加了治疗相关的不良反应，最适宜受益人群仍不明确，且费用较高，因此血管生成抑制剂在临床的应用应持慎重态度。本研究进一步行亚组分析，结果提示抗血管生成药物的应用策略不同，卵巢癌患者的生存获益亦不相同，未来还需要更多设计严谨的临床试验来指导临床合理应用此类药物，并筛选出具有最大获益潜能的适宜患者，实现卵巢癌的个体化治疗。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

材料与方法

一、纳入标准与排除标准

二、检索策略

三、文献筛选

四、质量评价

五、数据提取

六、统计分析

结果

一、检索结果

二、统计分析及结果

讨论

结论

附图

附录

参考文献

致谢