比伐卢定用于初次PCI病人的临床结局优于普通肝素

摘要

冠心病(CHD)是最常见的死因之一，世界上每年约有700万人死于该病，其中大多数死因是急性心肌梗死(AMI)，因此全球范围内急性心梗的疾病负担和死亡率都很高。溶栓和原发性经皮冠状动脉介入术(PCI)是治疗ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的主要方案。
　　目的:评估抗栓治疗对于预防急性心肌梗死(AMI)病人在经皮冠状动脉介入术(PCI)术中和术后发生不良出血事件的作用。抗栓药物的临床结局和效果需与其相关的出血并发症发生风险进行权衡对比。本研究旨在比较比伐卢定和普通肝素对行PCI手术的急性心梗患者的抗凝治疗效果，并阐明他们的临床预后意义。
　　比伐卢定是一种直接凝血酶抑制剂(DTI),经常在侵入性心内手术尤其是PCI背景下用于抗凝。比伐卢定具有独特的药理学效用，与其他已知的DTI对比来看，它参与了主要的非器官性消除（蛋白水解），半衰期最短（约25分钟）。它与凝血酶的相似性介于重组水蛭素（最高）和阿加曲班（最低）之间，而这解释了为何它的干扰功能性凝血测定的程度介于其他两种DTI达到的程度之间。PT(1NR)对凝血酶的亲和力较高,延长APTT对DTI分子量的要求较低;反过来，APTT延长所需DTI的浓度降低（并且可能是体内效应）导致了PT(INR)缩短不可逆。
　　原发性PCI是急性心梗病人行PCI术的关键性实践步骤，尤其是当他们的心电图提示严重心脏损害的时候。PCI一般用于远期心血管事件发生风险较高的其他形式心梗病人或不稳定型心绞痛病人。冠状动脉旁路移植术(CABG)就是绕过狭窄的动脉形成旁路来进行治疗，而PCI则是除此之外的另一个良选。PCI术主要用于已被堵塞的冠脉再通，恢复心脏血供，因此病人不再需要行心脏直视手术。冠脉狭窄甚至堵塞的患者与恶性心绞痛、心梗和濒死患者类似，PCI对于他们可能是重建血供的最佳选择。目前，PCI频繁让步于支架，比如裸露金属支架、药物洗脱支架和完全可吸收的血管支架。急性心梗的病人可能有一部分适合行PCI术，指南和最优秀的手术操作也在不断地发展。对于严重堵塞的病人比如ST抬高型心肌梗死(STEMI)患者，PCI术可比药物治疗对于提高存活率，减少死亡率、心梗和心绞痛更加关键。
　　在美国的大多数心内介入实验室，比伐卢定主要用于对肝素耐受的病人（肝素诱导的血小板减少综合症病史）进行肝素替代治疗。然而，比伐卢定的临床分析证明其对稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和经PCI术的ST段抬高型心肌梗死病人都有稳定乐观的临床结局。这项治疗也遵从了ACC/AHA最新指南对于上述提及的所有情况的一级建议。对于急性冠脉综合征(ACS)病人，优先于介入实验室的各项抗凝药物的预处理程度被热烈地讨论。尽管对STEMI病人来说应用抗凝药物预处理可能有明显的临床益处，但问题仍很复杂。预处理可能能够预防远期栓塞形成，影响身体自身的纤溶过程和随后自发的再灌注，同时减少围手术期并发症。然而心电图显示怀疑STMI的病人实际上也可能有着完全正常的冠状血管。他们的症状可能来源于其他的诊断如心包炎、肺栓塞、主动脉夹层、心包填塞等。这些病人若接受抗凝预处理，非但没有任何好处，还可能对身体有害，尤其是需要做抗栓手术的时候。因此预处理变得更加复杂并且需要谨慎考虑。
　　比伐卢定主要用于FDA首次允许的适应症，即经皮冠状动脉腔内成形术（“球囊血管成形术”）中的抗凝治疗，也是PCI中最常见的类型。对于接受PCI治疗的患有或可能患有肝素诱导型血小板减少症(HIT)或伴有血栓形成(HITTS)的患者，还可以用比伐卢定进行PCI治疗，并提供暂时性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂治疗。比伐卢定发展计划使用了一个包含“三重”功效终点加上大量出血的“四重”终点的策略。这一策略预示着将来的重点在于通过减少出血来改善临床结局。除了总结评估比伐卢定对急性冠脉综合征（特别是应用PCI）用途的关键试验，我们还评估了比伐卢定作为抗凝剂在体外和非体外循环心脏手术中的作用，包括HIT和非HIT情况。制剂比伐卢定在大规模多盲试验中已被用于减少大出血事件，与普通肝素比较，它一般用于PCI术后的STEMI患者。然而，与比伐卢定治疗有关的出血减少是以支架内血栓发生率增加为代价的。这些试验中，普通肝素组糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)剂量的比例也在变化，从少最到中量再到必须加用。假如GPI治疗与出血增加和缺血减少有关，无论观察到的比伐卢定和普通肝素差异多大，至少在某种程度上比不上普通肝素组更好的GPI治疗。比伐卢定现已被FDA批准作为抗凝剂与阿司匹林合用于经PTCA术后且非紧急性PCI术的不稳定型心绞痛病人。但比伐卢定不影响PCI术后再狭窄率。
　　为了防止围手术期血栓形成，抗凝治疗对于PCI术必不可少。普通肝素(UFH)和后来新型的低分子量肝素(LMWH)是最常见的一组凝血酶抑制剂(DTI)，但在PCI术中并不是抗凝治疗的常规形式。多方临床试验揭示比伐卢定用于ACS患者和经PCI术的患者都是十分安全有效的抗凝剂。这些研究表明出血类并发症的减少和以肝素为基础的治疗方法是结果一致的。尽管效用降低，但对于预防血栓并发症是有效的。依赖于比伐卢定的消耗花费，ACS和PCI患者糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的需求量减少和出血率下降产生了一笔划算的津贴补助。
　　材料和方法:我们进行了一个前瞻性的多中心开放性观察性研究，将经原发性PCI术的AMI患者随机分组，分别单独给予比伐卢定或普通肝素。2013年6月至2015年7月，总共收集了共639例患者的情况。患者来源于山东省立医院，泰安中心医院，东营人民医院，淄博中心医院和青州人民医院。抗栓策略由术者基于他们的个人临床判断和患者的经济负担能力决定。患者年龄介于18岁至80岁不等。AMI患者入组标准为:胸痛症状发作12小时内，或胸痛持续12到24小时，ST段抬高或有新发左束支传导阻滞的前壁和（或）下壁心梗病人，最终以标准设备进行原发性PCI。排除标准为:任一试验用药的禁忌症，心源性休克，难控制性高血压（血压＞180/110mmHg），前后数月内计划进行阶段性PCI，妊娠或哺乳期妇女，一月内重大手术史，活动性出血或近期大出血或出血因素（胃肠道、泌尿生殖道、颅内出血或结构异常），血红蛋白＜10g/dL，血小板＜100×109/L，肾功能不全(CCR＜30 mL/min)，转氨酶水平大于正常最高值的三倍，任何导致不适合做PCI或可能干扰研究的情况，患者不愿或不能签署知情同意书或者不能随访。不符合入组标准的患者被研究组排除，而且无法获取研究数据或不能随访的患者也被排除。因此在排除后，总共459名符合入组标准的病人被纳入研究组。研究协议的每个临床基地均经人类研究伦理委员会批准，而且遵守了赫尔辛基宣言。所有参与人员均签署书面通知同意书。
　　患者基于抗凝治疗的选择被分为两组，其用药优先于导管插入实验室的血管造影。第一组给予0.75 mg/Kg比伐卢定，继之在PCI术中输注1.75 mg/Kg/h，术中输注时间平均为3小时。当ACT＞225s时将比伐卢定的剂量增至0.3mg/Kg。第二组依据最近的指南给予100 IU/Kg普通肝素静脉输注进行单一治疗，继而给予至活化凝血酶原时间(ACT)＞200s的药物剂量。活化凝血时间(ACT)由HemoTec试验测出，五分钟后给予药物。抗血小板疗程根据医院规程施行。
　　在手术前，所有患者接受了300毫克阿司匹林和300毫克氯吡格雷治疗。其他药物如普拉格雷和替卡格雷在相关中心缺乏实用性，因此不予使用。根据目前的指南，额外的心血管药物已添加使用。由于成本问题和出血风险的增加，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)未被施用。进入部位的选择，抽吸的使用和支架的类型均符合当地的护理标准，并由术者自行决定。
　　主要综合的结果是由各种原因的细胞死亡，再梗死，缺血血管的血运重建，中风以及由出血学术研究协会(BA-RC)（1-5分级）定义的在PCI术后30天内发生的任何形式的出血导致的多种主要不良心脏或颅脑疾病(MACCE)。严重出血被定义为颅内，眼内或腹膜后出血，有明显临床出血症状并伴有血红蛋白下降≥5g/dL或血细胞比容绝对值降低≥15％。轻微出血被定义为有临床明显出血症状但未达到大出血标准的出血。学术研究协会定义的支架内血栓形成，是额外的较安全的结果。心肌梗塞是两个或多个相邻心电图导联中出现新的病理性Q波或 CK-MB比正常值上限至少升高3倍的水平。最终结果由另外的独立临床研究组进行单盲结果分类。
　　分析主要是描述性的。分类变量以数量和百分比(％)表示，连续变量表示为平均值±标准偏差(SD)。应用Fisher精确检验的连续性校正卡方统计进行了分类数据组之间的比较。对单因素方差分析(ANOVA)进行组平均值比较。统计学意义设定为P＜0.05。所有统计学分析均采用Windows（版本20.0）系统中的SPSS软件进行。
　　结果:中国山东省济南市的四个独立中心共有459例患者被纳入本研究。223名患者(48.6％)给予比伐卢定治疗，其余236名患者(51.4％)接受单一肝素治疗。基于入选患者的基线特征和人口学数据总结，比伐卢定组和肝素组平均患者年龄分别为54.16岁和56.19岁。两个治疗组的患者平均年龄相近。比伐卢定组纳入137例(61.43％)前壁心肌梗死患者，64例(28.70％)下壁心肌梗死患者和22例(9.87％)前下壁心肌梗死患者。单一肝素组纳入156例(66.10％)前壁心肌梗死患者，56例(23.73％)下壁心肌梗死患者和24例(10.17％)下壁心肌梗死患者。两组的基线特征以及治疗均和手术良好匹配。
　　如表2所示，手术并发症的发生率低且组间相似，说明了比伐卢定组和肝素组患者的PCI结果。所有患者均经股动脉介入，而PCI应用于大多数接受药物洗脱支架的患者。研究药物的治疗依从性很高。比伐卢定组手术成功217例(97.31％)，而肝素组成功227例(96.19％)(P=0.4988)。比伐卢定组和肝素组分别有6例(2.69)和7例(2.97)发生失败(P=0.859)。然而，这两个结果的变化都没有统计学意义。死亡病例(0:0.85％)和无流量病例(4％:9％)在两组中相似，在肝素组中慢性病例的百分比略高(7％:16％)，但也未达到统计学意义(P=0.5036，0.192和0.074)。两组的中风（出血性）和支架内血栓形成发生率相似（分别为0.9％:2.97％和0.9％:1.27％），统计学差异也不显著(P=0.2072，P＞1.00)。然而，对于各种原因引起的出血病例，比伐卢定组与肝素组相比有明显差异（5.38:13.98％;比伐卢定与肝素相对危险度RRR为0.3024;95％CI=0.06347-1.441;P=0.002)。这种差异可归因于比伐卢定组的所有患者都给予了PCI后比伐卢定输注。
　　30天后对分为比伐卢定和肝素组的所有患者进行察访。如图1A所示，用比伐卢定治疗的9例(4.04％)，而仅用肝素治疗的患者(4.04％)在30天的主要出血事件（包括进入和非接近部位）均有统计学显着性差异终点(相对危险度[RR]=0.3810;95％CI=0.1818-0.77983)，P=0.0073)。主要不良心脏或脑部事件发生率(4.48％:9.32％; RR=0.4329;95％CI=0.2037-0.9200，P=0.0-241)及其各组分在两组间也有统计学意义（图1B）。此外，30天后，比伐卢定和肝素组的严重出血率差异有统计学意义（0.45与5.51％，RR=0.0814;95％CI=0.01073-0.6175，P=0.0016）（图1C）。在接受支架的患者中，在单独使用比伐卢定或肝素治疗的患者中，30天支架血栓形成率(0.45:0.85，P=0.9617)均无统计学差异。
　　比伐卢定和肝素组在30天时的心脏和全因死亡率差异无统计学意义。(0.9％:1.27％，P＞1;0.45分别为2.12％，P＞1)。
　　在分别给予比伐卢定和普通肝素的两组间，中风（出血性）和支架内血栓的发生率相近（分别是:0.9:2.97％和0.9:1.27％）比较应用比伐卢定和肝素，各种原因所致出血事件体现出很大差别（(5.38:13.98％;相对危险度[RR]比伐卢定比普通肝素，0.3848;95％ Cl=0.2039-0.7262; P=0.002)。9例患者(4.04％)应用比伐卢定治疗，25例患者(10.59％)给予单一肝素治疗，这其中在最初30天的出血事件（包括给药处和非给药处）具有统计学差异(相对危险度[RR]=0.3810;95％CI=0.1818-0.7983)，P=0.0073)。并且，这两组的主要不良心脑事件和个体疾患的发生亦有统计学差异(4.48％比9.32％; RR=0.4329;95％ CI=0.2037-0.9200，P=0.0241）。另外，对比比伐卢定和肝素两组，30天内的严重出血事件也存在统计学差异(0.45％比5.51％;RR=0.0814;95％ CI=0.01073-0.6175, P=0.0016)。
　　小结:对于急性冠脉综合征的患者来说，发病24小时以上实施PCI手术比立即进行介入治疗更容易发生缺血或出血。单一使用比伐芦定并不会增加发生缺血并发症的风险。相比较普通肝素联合或不联合GPI使用的效果，比伐芦定有相似的对缺血的保护作用，并且与PCI手术实施的时间无关。试验中与普通肝素联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂方法相比较，比伐卢定之所以能减少死亡率归因于对医源性出血并发症的预防。在成功放入支架的病人中，应用比伐卢定的病人比用肝素联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的病人在首个24小时内少了17例支架内血栓的发生，这是有临床意义的。
　　这项研究有几方面限制。首先，研究人群数量有限，鉴于这是一个开放性设计，很可能存在潜在的偏见。其次，由于无法使用筛选日志，研究结果也无法直接归纳。第三，本研究中使用的比伐卢定由跟以前试验不同的制药公司（深圳市萨鲁士药业）制造，但两者具有相同的分子量，相似的抗凝血酶效用和半衰期。第四，在肝素单药治疗组中，我们使用了推荐指南中100 IU/Kg的肝素剂量，高于以前试验中使用的剂量，但与最近的BRIGHT试验一致。其他显著的局限性包括本试验机构中普拉格雷和替卡格洛不可用，由于成本问题和患者依从性差而省去使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)，以及将所有BARC出血点大致纳入原始结果。然而，这些限制并不影响整体研究设计，也不影响研究结果。
　　长期住院（30天）后，比伐卢定使得各种原因导致的出血，严重出血以及主要不良冠状动脉和颅脑事件发生率显著降低，这进一步巩固了其作为新型有效的抗凝血酶药物的作用，并且使其大大优于肝素。这些预期的效果可归因于PCI后平均三小时的比伐卢定输注。与以前的试验相反，该研究还表明，与肝素单一疗法相比，比伐卢定疗法使支架血栓形成的发生率较低，这需要进行更广泛的研究来评估药物的临床疗效并减少其不良反应。
　　比伐卢定是一种非常有前景的直接凝血酶抑制剂，药物动力学和药效学均令人满意。它在PCI背景下优于普通肝素，也可作为肝素联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的替代治疗应用于非紧急介入情况和HIT患者。同样地，比伐卢定在PPI中也是安全有效的，但随机试验比较缺乏。对于高风险的介入比如紧急ACS或慢性肢体缺血患者，比伐卢定的使用也是有前景的，但是还需要更多数据来证明其安全性和经济性。

目录

声明

CONTENTS

摘要

English Abstract

ABBREVIATIONS

CHAPTER 1 Introduction And Study Objectives

1．1：Introduction

1．2：Study Objective

Chapter 2 Background and Literature Review

2．1：Myocardial infarction

History and epidemiology

Risk factors

Definitions

Pathophysiology

The vulnerable plaque

Factors Influencing plaque rupture

Thrombus formation

Infarct progression

Etiology

Clinical features

Symptoms and sign

Investigation

Diagnostic criteria

Physical examination

Electrocardiogram

Cardiae markers

Angiography

Histopathology

Treatment

General principles

Patient-dependent initial measures

Emergency services

Initial diagnostic approach

Relief of angina

Nitrates

Beta-blockers

Oxygen therapy

Analgesics

Anti-platelet drugs

Aspirin

P2Y12 inhibitors

Glycoprotein Ⅱb／Ⅲa inhibitors

Anticoagulants

Reperfusion

Rehabilitation

Prevention

Lifestyle

Medication

Chapter 3 Percutaneous Coronary Intervention

History of PCI

Medical uses

Adverse events

Proeedure

Types of stents

Thrombus aspiration

Usage

Comparison to CABG

Symptom onset and time to intervention

Chapter 4 Bivalirudin Vs Unfractionated Heparin

Aspirin

Clopidogrel

Prasugrel and ticagrelor

Glycoprotein Ⅱb／Ⅲa-inhibitors

Heparin and bivalirudin

Heparin

Bivalirudin

Biochemistry

Pharmacokinetics

Toxicology

Clinical application of bivalirudin

Chapter 5 Methodology

Patient selection

Study protocol

Study endpoints

Statistical analysis

Results

Clinical outcomes

Chapter 7 Discussion

Comparison of abeiximab complications with hirulog for ischemia events trial(CACHET)

Randomized evaluation of PCI linking angiomax to reduce clinical events [REPLACE]-1 trial

The randomized evaluation in PCI linking angiomax to reduced clinical events (REPLACE)-trial

Safely and tolerability

Antibivalirudin antibodies and allergic reactions

Limitations of study

Conclusion

REFERENCES

Acknowledgements

List of publications