低剂量地西他滨对一线、二线治疗无效或复发ITP的前瞻性临床研究

摘要

研究背景：
　　原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种临床中常见的以血小板(Platelet，PLT)减少为基本特征的获得性免疫功能异常所导致的全身性、出血性疾病，临床表现主要为皮肤及粘膜广泛的出血点、瘀斑，齿龈出血，鼻出血等，血小板极低时可发生内脏出血、颅内出血等。其发病机制主要为自身免疫异常引发的巨核细胞成熟过程遭受阻滞和PLT被过分破坏，进而使PLT减少。近期研究指出，ITP患者体内的基因组DNA存在异常的甲基化状态，这一现象的提出为ITP的治疗指明了新方向。地西他滨(decitabine，DAC)，特异的DNA甲基转移酶抑制剂，它于低剂量时主要表达去甲基化作用，其主要适应症为骨髓异常增生综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)。大量临床试验已经证实，DAC可有效地升高MDS患者的血小板水平，而且产生的不良反应少，患者的生活质量得到明显提高。最近在体外进行的实验发现DAC在低剂量时可刺激巨核细胞的成熟，并使血小板向外周血释放增加。多项临床及实验室研究表明，DAC具有升高血小板的作用，且安全性较高。所以当现有一线、二线ITP治疗方案无效或复发时，地西他滨可作为一种新的治疗手段使ITP患者血小板升高，从而改善出血症状，提高ITP患者的生活质量。
　　目的：
　　研究低剂量地西他滨治疗一线、二线治疗无效或复发原发免疫性血小板减少症的初始应答及安全性。
　　方法：
　　将满足全部入组标准同时不切合任一排除标准的ITP患者收治入研究组。给以入组患者低剂量地西他滨（剂量:3.5mg/m2 ivdrip qd，连续给药3d）治疗，4-6周作为单个治疗周期，至少2个周期。治疗和随访期间不可伴随任何可能影响血小板数量的药物治疗，但如发生活动性出血，可给予血小板输注治疗。从初次治疗算起前1个月按周进行随访，之后每2周进行随访直到第3个月，从第4月起每月进行一次随访，直至复发或研究结束。通过对低剂量DAC治疗前后的外周血血小板水平、全身出血情况以及乏力状况进行比较，来评估药物的有效性;通过检测肝肾功能及是否出现不良反应，对药物进行安全性评价。
　　结果
　　从2015年9月-2016年10月期间在山东大学齐鲁医院血液科共有14例患者纳入研究，男性患者7例，女性患者7例，患者的中位年龄为30.5岁（19-76岁），中位ITP病史8个月（3-204月），治疗前的中位（范围）血小板计数为9.5×109/L(1-28×109/L)，治疗前的中位出血评分1.5分（0-3分）。低剂量DAC治疗结束后，总初始有效率为50％，其中CR率21.4％，R率28.6％，中位起效时间为21天（4-70天），中位疗效持续时间为18周（3-68周）。截止到研究结束，5例(35.7％)患者外周PLT水平超过50×109/L，其中3例(21.4％)患者的PLT超过100×109/L。14例患者中，3例患者进行2周期治疗，有1例获得R，2例NR;11例患者接受≥3周期（包括5周期）治疗，6例获得初始应答(CR/R)，5例NR。大部分患者的出血症状及乏力感均获得显著缓解，尤其是获得初始应答的患者。患者的年龄、性别、治疗前PLT水平及治疗周期数对疗效无显著影响。观察期间共有2例(14.3％)患者发生不良反应，1例患者出现体温升高、腹泻，酌情给予相关治疗后好转，1例合并乙型病毒性肝炎携带的患者出现一过性转氨酶异常升高，经对症治疗后转氨酶降至安全值。
　　结论：
　　低剂量地西他滨治疗一线、二线方案治疗无效或复发的ITP患者初始有效率较高，起效较迅速，使ITP患者的出血现象及乏力症状获得改善，而且患者的耐受性好，观察期间不良反应较轻，安全性较好，有望成为ITP患者治疗的新选择。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

2．1 受试者选择

2．2 治疗方法

2．3 疗效评价标准

2．4 安全性评价

2．5 观察记录指标

2．6 统计学方法

第三章 结果

3．1 患者的一般资料

3．2 疗效评价

3．3 安全性评价

4．1 ITP的相关介绍

4．2 低剂量地西他滨治疗ITP

第五章 结论

附录

参考文献

致谢