喹啉、喹喔啉和喹唑啉酮类化合物的合成方法学研究

摘要

含氮杂环化合物普遍存在于各类天然产物结构中，经常作为生物活性分子和药物分子的母核结构，同时以其独特的性质广泛应用在医药、农药、生物化学、有机功能材料等领域。其中，吡咯并喹喔啉、咪唑并喹啉和喹唑啉酮等含氮杂环化合物的衍生物一直以来获得了广泛的关注，在传统的合成方法的基础上，近年来相继报道了一系列新的合成策略。发现，很多方法存在一定的不足之处，如高温反应、需要使用昂贵的催化剂和配体、分步反应带来的总体收率的降低、有毒试剂带来的污染或后处理问题、原料来源受限等。通过对Ullmann铜催化反应、氨基酸脱羧等最新的研究热点的持续探索，发展了吡咯并喹喔啉、咪唑并喹啉和喹唑啉酮等化合物新的合成方法学，实现了更多相关分子结构的高效快速构建。
　　在绪论部分，首先介绍了近年来取得巨大进展的Ullmann反应在形成新的碳氮键方面的进展，对反应底物的类型和反应机理进行了综述。然后就TBAI-TBHP氧化体系参与的各类碳的偶联反应和酸参与的2-甲基氮杂芳环的sp3C-H键官能化反应进行了分类介绍。最后，简要介绍了吡咯并喹喔啉、咪唑并喹啉和喹唑啉酮等化合物的应用。
　　第二章介绍了铜催化一锅法串联合成吡咯并喹喔啉衍生物的反应。该方法以1-(2-卤代苯)-1H-吡咯和氨基酸为起始原料，醋酸铜为催化剂，磷酸钾做碱，无需额外的配体参与即可得到目标化合物。该方法同时将Ullmann碳氮偶联、氧化脱氢、分子内环加成、氧化脱羧等步骤集合到了一锅中进行串联，且能有较高的收率。吡咯2号位的分子内环加成反应是在碱性条件而不是通常的酸性条件下进行的。利用该方法还合成了不同取代的吲哚并喹喔啉化合物，测试了该并四环结构的紫外-可见吸收和发射光谱。这一新方法在生物和药物活性化合物的合成上具有潜在的利用价值。
　　接下来的第三章介绍了另一种氨基酸参与的无金属催化合成吡咯并喹喔啉化合物的方法。首先，利用邻硝基苯胺和2，5-二甲氧基四氢呋喃通过两步反应制备了取代的2-(1H-吡咯-1-基)苯胺，邻氟硝基苯和吲哚经过芳香亲核取代和硝基还原步骤制备了取代的2-(1H-吲哚-1-基)苯胺。反应从2-(1H-吡咯-1-基)苯胺和氨基酸出发，以过硫酸铵为氧化剂，在DCE/H2O溶剂中加热得到了一系列的吡咯并喹喔啉衍生物。还对可能的反应机理进行了研究，过硫酸盐受热均裂产生的硫酸根负离子自由基在反应过程中起到了重要作用，使氨基酸经历了氧化脱羧和氧化、水解等步骤生成了醛类中间体。大部分的脱羧反应都需要银、钯等过渡金属参与，无金属催化的氨基酸脱羧反应报道很少，因此我们的新策略在方法学上是很有意义的，该方法为相关杂环化合物的合成提供了有效的补充。
　　第四章介绍了sp3碳氢键的无金属氧化胺化反应合成2-氮杂芳基喹唑啉酮化合物。制备喹唑啉酮的方法已经很多，但是合成2位氮杂芳基取代的喹唑啉酮的传统方法存在很大的局限性，往往需要首先将喹啉底物预先功能化为醛或酸等，直接使用2-甲基氮杂芳环构建喹唑啉酮是很有挑战的。2-甲基氮杂芳环在酸的作用下可以异构成烯胺的特点使其成为了近年来sp3碳氢键直接官能化的研究热点。利用TBAI-TBHP氧化体系成功实现了取代的邻氨基苯甲酰胺和2-甲基氮杂芳环构建2位氮杂芳基取代的喹唑啉酮的反应。同时，本反应的重要中间产物是喹啉-2-甲醛，首次报道了一种新颖的简单低毒的合成喹啉-2-甲醛的方法，为其他含氮杂环化合物的高效合成提供了新的策略。
　　第五章内容是利用sp3碳氢键的无金属氧化胺化反应构建咪唑并喹啉化合物。该方法简单温和，以氨基酸和2-甲基氮杂芳环为起始原料，四丁基碘化铵为催化剂，过氧化叔丁醇为氧化剂，将2-甲基氮杂芳环的无金属氧化胺化和氨基酸的氧化脱羧反应相结合，一锅串联实现了目标化合物的合成。目前为止，合成咪唑并喹啉的方法不多，传统合成方法主要依赖于Vilsmeier型成环反应。因此，我们的新方法在方法学上是很有意义的。

目录

声明

摘要

缩略词表

第一章 绪论

1．1 Ullmann铜催化反应形成C-N键

1．1．1 反应底物类型

1．1．2 反应机理

1．2 TBAI-TBHP氧化体系参与的偶联反应

1．2．1 碳碳键偶联

1．2．2 碳氮键偶联

1．2．3 碳氧键偶联

1．2．4 碳硫键偶联

1．2．5 碳硅键偶联

1．3．1 路易斯酸参与的sp3 C-H键官能化反应

1．3．2 布朗斯特酸参与的sp3 C-H键官能化反应

1．4 含氮杂环化合物的用途

1．4．1 吡咯并喹喔啉

1．4．2 喹唑啉酮

1．4．3 眯唑并喹啉

1．5 选题依据和研究内容

参考文献

第二章 铜催化一锅法串联合成吡咯并喹喔啉衍生物

2．1 引言

2．2 结果与讨论

2．3 总结

2．4 实验部分

2．4．1 原料的制备

2．4．2 吡咯并喹喔啉3的制备

参考文献

第三章 氨基酸参与的无金属催化合成吡咯并喹喔啉化合物

3．1 引言

3．2 结果与讨论

3．3 总结

3．4 实验部分

3．4．1 原料的制备

3．4．2 吡咯并喹喔啉3和吲哚并喹喔啉4制备

参考文献

第四章 sp3碳氢键的无金属氧化胺化反应合成2-氮杂芳基喹唑啉酮化合物

4．1 引言

4．2 结果与讨论

4．3 总结

4．4 实验部分

参考文献

第五章 sp3碳氢键的无金属氧化胺化反应构建咪唑并喹啉化合物

5．1 引言

5．2 结果与讨论

5．3 总结

5．4 实验部分

参考文献

总结论

核磁谱图

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