活性天然产物黄酮衍生物的设计、合成和抗真菌及心血管保护活性研究

摘要

本文利用化学工程学的方法，以黄酮和异黄酮为原料，将其与肼及其肼的衍生物反应，快速、高效地制备结构多样性的3，4-二芳基吡唑和3，5-二芳基吡唑类化合物。该课题一共合成了44个化合物（6-9，20-24，25-29，30a-39a，41a-46a，34b，35b，37b-40b，42b-44b，47-51），通过抗真菌活性筛选，构效关系分析，最终得到了13个具有抗真菌活性的化合物，其中化合物6，20，21和29表现出很好的抗真菌活性;另外本课题还筛选了这些化合物逆转氟康唑耐药活性，发现9个化合物具有逆转氟康唑耐药的活性，其中化合物6，20，25，28和32a表现出良好的逆转活性。
　　在该研究中发现，3，5-二芳基吡唑结构是化合物保持抗真菌活性所必须的骨架。如图1.1所示，在其A环的C-4'和C-6'位上同时引入甲氧基会增强该类化合物的抗真菌活性，在其B环的N原子上引入取代基会导致其抗真菌活性下降甚至消失。本课题发现一些3，5-二芳基吡唑类化合物具有很好的逆转氟康唑耐药的活性，如化合物20，25，28和32a。如图1.1所示，当A环的C-2'、C-4'和C-6'位有羟基存在时，化合物25的FICI值为0.075，显示出较强的逆转氟康唑耐药的活性，这说明酚羟基对于增强化合物逆转耐药的活性非常必要。当A环的C-2'，C-4'和C-6'位以及C环的C-4

目录

声明

摘要

符号说明

1．1 真菌感染与耐药

1．2 抗真菌药物作用的靶点

1．3 唑类抗真菌药物及其抗真菌的机制

1．3．1 唑类抗真菌药物

1．3．2 唑类抗真菌药物的作用机制

1．4 吡唑衍生物的合成方法

1．5 结语

参考文献

第二章 3，4-二芳基吡唑和3，5-二芳基吡唑衍生物的设计、合成和抗真菌活性评价

2．1 背景介绍

2．2 合成路线的设计

2．2．1 黄酮、异黄酮和水合肼的反应

2．2．2 黄酮、异黄酮的甲基化产物和水合肼的反应

2．2．3 黄酮、异黄酮和肼的衍生物的反应

2．2．4 黄酮、异黄酮类和乙二胺生成苯二氮卓类化合物的反应

2．3．1 抗白色念珠菌SC5314和DSY654的活性研究

2．3．2 逆转氟康唑耐药的活性研究

2．3．3 构效关系分析

2．4 实验部分

2．4．1 实验仪器和试剂

2．4．2 化合物的合成和核磁表征

2．4．3 吡唑衍生物的抗真菌活性研究

2．5 本章小结

参考文献

第三章 葛根素衍生物的制备及其活性研究

3．1 背景介绍

3．2 葛根素衍生物的设计和合成

3．2．2 葛根素衍生物的合成

3．3 葛根素衍生物的心血管保护活性的研究

3．3．1 化合物对离体豚鼠冠脉流量的影响

3．3．2 化合物对家兔主动脉环的作用

3．3．3 化合物对大鼠局灶性脑缺血再灌住损伤保护作用的药效学观察

3．4 实验部分

3．4．2 葛根素衍生物1-6的合成和表征27-33

3．4．3 脱水葛根素衍生物8-11的制备和表征

3．4．4 葛根素衍生物的心血管保护活性研究

3．5 本章小结

参考文献

附录

致谢

攻读硕士学位期间发表的学术论文