Sup-NIR分析仪在药用原辅料判别和定量分析的应用研究

摘要

药用原辅料是药品生产过程中的基础物质，也是药品质量的关键影响因素。我国药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice，GMP)要求采取核对或检验等适当的措施，确认每一包装内的原辅料正确无误，给制药企业带来了巨大的挑战。近几年国家提出了实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批，在政策放宽的情况下，如何低成本、准确而快速的监管原辅料是一个十分关键的问题。欧盟的近红外草案规定当近红外方法应用于原辅料的放行时，可以被称为主要方法，这说明近红外光谱分析技术(Near infrared spectroscopy，NIRS)对于原辅料质量快速评价具有强有力的优势。通过对药用原辅料建立近红外光谱快速分析体系，将有效的推动国产近红外光谱仪服务于药品生产行业，为广大人民群众的用药安全提供保障。
　　本课题利用国产光栅型近红外光谱仪sup-NIR1520对药用原辅料的质量进行定性和定量方面的评价，此仪器的波长覆盖范围为1000-1800nm，共800个波长点;以卤钨灯为光源;以InGaAs传感器为检测器。本研究建立了药用辅料和原料快速识别体系，考察了不同预处理方法对数据库的影响，并建立了羧甲基淀粉钠(Carboxymethylstach Sodium，CMS)辅料的水分含量的定量分析模型，考察了不同波段选择方法对模型的影响。
　　本论文的具体内容如下:
　　(1)sup-NIR分析仪在药用辅料快速识别体系建立中的应用研究
　　本实验采用sup-NIR1520对17种不同的药用辅料进行光谱采集，并利用化学计量学方法建立了辅料的快速识别体系，药用辅料数据库建立的方法主要利用光谱间的相关系数值以及偏最小二乘判别分析(Partial least regression discriminant analysis，PLS-DA)定性分析方法，数据库的验证结果证明了sup-NIR分析仪在药用辅料定性方面应用的可行性。在建立的PLS-DA模型中发现此仪器不仅可以用于不同种药用辅料之间的快速识别，还可以应用于同种辅料不同型号的样品快速识别。
　　(2)sup-NIR分析仪在原料药快速识别体系建立中的应用研究
　　本实验采用sup-NIR1520对76种不同的原料药进行光谱采集，并利用化学计量学方法建立原料药的快速识别库，数据库的内部及外部验证结果的准确率均为100％，证明了sup-NIR1520分析仪在药用原料快速识别应用方面的可行性。本研究还对不同厂家的雷尼替丁进行了定性分析，利用sup-NIR1520采集光谱并利用支持向量机判别分析（Support vector machine discriminate analysis，SVM-DA）建立定性分析模型，模型校正集的识别率和拒绝率均为100％，验证集的识别率和拒绝率分别为100％，88.9％。
　　(3)sup-NIR分析仪在辅料定量测定方面的应用研究
　　本实验利用sup-NIR1520仪器对CMS的水分含量进行测定，采集50批样本的原始光谱后，利用药典中的烘干法得到水分的一级数据，建立了用于水分含量快速测定的偏最小二乘(Partial least squares，PLS)模型，在模型的建立中对样品集的划分方法、预处理方法及波段选择方法进行了考察，模型的具体参数如下:RMSEC=0.0415％,RMSECV=0.232％,RMSEP=0.110％,Rc2=0.997,Rp2=0.966。评价结果显示模型有较好的预测能力，可实现CMS水分含量的快速测定，证明了sup-NIR在定量方面应用的可行性。
　　本文的创新点主要包括以下几个方面:
　　(1)首次将sup-NIR1520分析仪应用到药用辅料和原料药快速识别体系的建立中，并采用相关系数法结合PLS-DA的方法建立此体系。
　　(3)首次将sup-NIR1520分析仪应用到CMS水分含量的定量分析中，为仪器在定量方面的应用提供了理论基础。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

1 药用原辅料

1．1 原料药概述

1．2 药用辅料概述

1．3 药用原辅料发展现状

2 近红外光谱分析技术

2．1 近红外光谱分析技术概述

2．2 近红外光谱分析方法

2．3 近红外光谱分析技术在制药过程中的应用

3 近红外光谱分析仪器

3．3 Sup-NIR1520分析仪简介

4 课题的研究目的及意义

5 课题研究主要内容

第二章 sup-NIR分析仪在药用辅料快速识别体系建立中的应用

1 材料

1．1 仪器与软件

1．2 样品

2 方法

2．1 近红外光谱的采集

2．3 样品集的划分

2．4 一级识别体系的建立

2．6 识别体系的外部验证

3 实验结果

3．2 样品集的划分结果

3．3 一级识别体系的建立

3．4 二级识别体系的建立

3．5 辅料识别体系的外部验证

4 讨论和结论

第三章 sup-NIR分析仪在原料药快速识别体系建立中的应用

1 材料

1．1 仪器与软件

1．2 样品

2 方法

2．1 近红外光谱的采集

2．2 原料识别体系建立的方法

2．3 样品集的划分

2．4 一级识别体系的建立

2．5 二级识别体系的建立

2．6 识别体系的外部验证

2．7 不同生产厂家原料的定性分析

3 实验结果

3．1 样品的原始光谱

3．2 样品集的划分结果

3．3 一级识别体系的建立

3．4 二级识别体系的建立

3．5 识别体系的外部验证

3．6 不同生产厂家原料的识别

4 讨论和结论

第四章 Sup-NIR分析仪在辅料定量测定方面的应用

1 材料

2 方法

2．1 近红外光谱的采集

2．2 水分含量一级数据的测定

2．3 样品集的划分

2．4 预处理方法的选择

2．5 变量的选择

2．6 近红外定量模型的建立

3 实验结果

3．1 样品的原始光谱

3．2 一级数据测定结果

3．3 样品集的划分结果

3．4 数据预处理结果

3．5 变量选择结果

3．6 最佳模型的建立与评价

4 讨论与结论

1 总结

2 展望

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表论文情况