糖尿病肾脏疾病尿MIF排泄水平分析及二甲双胍的干预作用

摘要

本文从以下三部分进行了阐述： 第一部分 糖尿病大鼠尿MIF排泄的动态变化及其与足细胞损伤的关系 目的:观察2型糖尿病大鼠不同时间点尿巨噬细胞移动抑制因子MIF，足细胞标志蛋白podocalyxin及白蛋白排泄的动态变化并探讨MIF的临床应用价值。 方法:高脂膳食联合小剂量链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)一次性腹腔注射后建立2型糖尿病大鼠模型(n=12)，并设正常对照组(n=8)。造模成功并稳定7天后记为0周，每周末监测血糖并留取隔夜晨尿后保存集中检测。放射免疫法检测尿白蛋白，酶联免疫分析法检测尿MIF和podocalyxin水平，分别与尿肌酐(urinecreatinine，UCr)校正，简称尿白蛋白肌酐比(urine albumin to creatinine ratio，UACR)，尿MIF肌酐比(urine MIF to creatinine ratio，UMCR)，尿podocalyxin肌酐比(urine podocalyxin to creatinine ratio，UPCR)。观察时间为8周。 结果:(1)与正常对照组相比，模型组大鼠各时间点血糖均显著升高（P＜0.01）;(2)随糖尿病成模时间不断延长，UMCR，UPCR和UACR均呈不断增长趋势(P＜0.01);(3)3周末模型组UMCR较正常对照组明显升高（∽＜0.05），而两组大鼠的UPCR和UACR水平差异无统计学差异（P＞0.05）;4周末模型组UPCR均显著高于正常对照组（P＜0.05）;6周末模型组UACR显著高于正常对照组（P＜0.05）;(4)UMCR分别与UPCR和UACR呈正相关(r=0.68，r=0.73，P＜0.01)。 结论:炎症反应参与DKD的发生发展，尿MIF排泄增高是反映糖尿病早期肾损害的指标之一，早于微量白蛋白尿，并与足细胞损伤和尿白蛋白排泄增多有关。 第二部分 尿MIF排泄水平对预测五年后DKD进展的临床价值 目的:观察不同基线尿MIF排泄水平患者五年后肾脏损伤进展情况的差异，评估尿MIF排泄水平对2型糖尿病患者DKD病情进展的预测效能。 方法:共招募420名非肥胖及无吸烟史，正常白蛋白尿或伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者进入队列研究。采集所有受试者基线一般资料并完善实验室指标检测，记录包括糖尿病病程，性别，年龄，身高，体重，血压，检测空腹血糖，餐后2小时血塘，糖化血红蛋白Alc，血肌酐，血脂四项，尿白蛋白肌酐比(UACR)，尿MIF肌酐比(UMCR)，随访五年。观察不同UMCR水平的患者肾病进展情况是否存在差异，以及五年后DKD进展者与无明显进展者基线水平各临床指标有何不同，利用二元逻辑回归判断影响DKD病情进展的独立风险因素。 结果:(1)校正病程后显示:相对于无进展组，DKD进展组UMCR，空腹血糖，餐后2小时血糖，糖化血红蛋白Alc，收缩压，舒张压水平明显更高，差异具有统计学意义(P＜0.05);(2)与中度或低度MIF排泄的患者相比，高水平尿MIF排泄水平者DKD进展率更高（P＜0.05）。(3)相对更长的糖尿病病程以及较高水平的UMCR和HbAlc，舒张压，收缩压水平与DKD的发展独立相关。 结论:尿液MIF排泄水平可作为预测DKD患者肾脏损伤进展的生物标志物，糖尿病患者存在肾脏局部炎症反应的激活，尿MIF排泄增加与DKD发展之间可能存在一定的联系。 第三部分 二甲双胍对糖尿病足细胞损伤的保护作用及对MIF排泄的影响 目的:观察二甲双胍(metformin，Met)对2型糖尿病患者尿MIF，CD74，IL-6，TNF-α和足细胞标志蛋白podocalyxin排泄的影响，探讨二甲双胍对足细胞的保护作用及其可能机制。 方法:共计纳入202例2型糖尿病患者，其中接受磺酰脲类(Sulfonylurea，SU)单药治疗者100例(SU组)，磺酰脲类联合二甲双胍治疗者102例(Met+SU组)。同期在安徽省立医院健康体检中心选取100例血糖正常的健康体检人群作为正常对照组。收集各项临床指标，并测定血浆MIF和CD74水平，留取晨尿测定尿白蛋白，MIF，CD4，IL-6，TNF-α和podocalyxin含量，与尿肌酐浓度校正后分别简称为:尿白蛋白肌酐比(urinary albumin to creatinine ratio，UACR)、尿MIF肌酐比(urinary MIF to creatinine ratio，UMCR)、尿CD74肌酐比(urinaryCD74 to creatinine ratio，UCCR)、尿IL-6比肌酐(urinary IL-6 to creatinine ratio，UICR)、尿TNF-α肌酐比(urinary TNF-α to creatinine ratio，UTCR)和尿podocalyxin肌酐比(urinary podocalyxin to creatinine ratio,UPCR)。 结果:1）两组糖尿病患者包括空腹血糖，餐后2小时血糖，糖化血红蛋白Alc，血浆MIF和CD74水平，晨尿UACR，UMCR，UCCR，UICR，UTCR和UPCR等指标均显著高于正常对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）;2）两糖尿病组之间包括病程，年龄，血压，空腹血糖，餐后2小时血糖，糖化血红蛋白Alc，血肌酐，血浆MIF和CD74水平水平无明显差异(P＞0.05);3)二甲双胍联合磺酰脲类治疗组UACR，UMCR，UCCR，UICR，UTCR和UPCR等指标明显低于磺酰脲类单药治疗组，差异具有统计学意义(P＜0.05);4)UMCR与UACR，UPCR，UICR和UTCR呈正相关。(r=0.70，r=0.69，r=0.66，r=0.73，P＜0.01)。 结论:二甲双胍可在2型糖尿病患者中发挥一定的足细胞保护作用，机制可能部分归因于其抑制MIF-CD74轴介导的炎症级联反应。

目录

声明

符号说明

研究背景

第一部分糖尿病大鼠尿MIF排泄的动态变化及其与足细胞损伤的关系

摘要

1引言

2材料和方法

3结果

4．讨论

5结论

附图表

参考文献

第二部分尿MIF排泄水平对预测五年后DKD进展的临床价值

摘要

1引言

2对象与方法

3结果

4讨论

5结论

附图表

参考文献

第三部分二甲双胍对糖尿病足细胞损伤的保护作用及对MIF排泄的影响

摘要

1引言

2对象与方法

3．结果

4．讨论

5结论

附图表

参考文献

第四部分综述MIF与临床肾病的研究进展

致谢

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