纳米碳在腹腔镜胃及结直肠癌手术中的应用

摘要

本文主要从以下几方面展开论述： 第一部分 纳米碳在腹腔镜早期远端胃癌根治术中的应用 背景： 纳米碳淋巴示踪剂作为第3代的示踪产品能清晰地显示淋巴引流的路径，从而令胃癌手术的淋巴清扫变得更加准确和有针对性，逐步得到了临床的一致认可。纳米碳淋巴示踪剂具有极强的淋巴亲和性，医生不必担心其会进入毛细血管，从而进入血液循环系统;而且，纳米碳制剂也并不容易进入组织间隙内。此外，由于纳米碳微颗粒有较好的淋巴结趋向性和聚集性，因此很容易沉积在其所经之处的淋巴结内，实现淋巴结的黑染。这对于需要准确和彻底清扫区域淋巴结的胃癌手术来说是意义巨大的，特别是对于肿瘤定位困难的早期胃癌的腹腔镜手术来说。纳米碳的视觉标记作用不但可以清晰地显示肿瘤的位置及大致的两侧边界，还可以将区域淋巴结染色帮助淋巴结的清扫，这显然对手术时间的缩短及减少手术创伤都有很大的帮助。 随着我国消化道肿瘤早癌筛查的全面普及，胃癌的早诊早治率均有明显提升。也因此，临床上越来越多的早期胃癌患者接受了手术治疗，而腹腔镜手术的飞速发展，也令腹腔镜胃癌根治术逐渐普及。 目的： 研究应用纳米碳在腹腔镜早期远端胃癌根治术中的意义，进一步探讨通过纳米碳染色定位前哨淋巴结来评估区域淋巴结转移状态从而指导区域淋巴结清扫范围的可行性及效果。 方法： 1.研究对象 回顾性分析了我院2013年1月至2018年10月间通过“消化道早癌筛查项目”选出的186例早期远端胃癌患者(均行腹腔镜远端胃癌D2根治术)的临床资料。入组标准为:经电子胃镜及病理诊断确诊为胃癌，且经超声内镜检查显示癌组织局限于黏膜层或黏膜下层(即早期胃癌);病灶为单发，无远处转移(M0)或合并其他部位肿瘤的情况;术前未行EMR(内镜下黏膜层切除术)或ESD(内镜下黏膜下层切除术);排除了穿孔或梗阻等不宜行腹腔镜手术的病例;术前行胸腹部联合强化CT扫描排除肝肺骨等远处转移灶;肿瘤周围磁共振扫描未浸润周围组织器官;患者既往无肿瘤病史，无腹部重大手术史及外伤史;术前均未行辅助放化疗;无心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍及其他手术禁忌症;无麻醉禁忌症，ASA评分Ⅰ-Ⅲ级。 2.染色方法 研究组均在术前24小时经电子胃镜于肿瘤周围胃黏膜下分上下左右3-4个点注射，注射时应注意刺入后在黏膜下潜行推进约5mm后再缓慢推注，用量约0.15-0.2毫升/点，为防止拔针后纳米碳外渗，拔出针头前应常规回抽少许纳米碳示踪剂。 3.手术及淋巴结的挑选 两组患者的手术均由熟练掌握腹腔镜远端胃癌根治术(D2)手术技术的同一手术团队完成，均施行5孔法腹腔镜微创手术。淋巴清扫范围包括:D1淋巴结清扫(包括第1组、第3组、第4sb组、第4d组、第5组、第6组、第7组淋巴结的清扫)的基础上，加行第8a组、第9组、第11p组、第12a组的淋巴结清扫。术中于镜下仔细观察研究组患者区域淋巴结的黑染效果，记录研究组与对照组清除2站淋巴结耗费的总时间。 研究组的标本中我们将发生黑染的且距离胃肿瘤最近的淋巴结定义为前哨淋巴结(SLN)并单独装袋送检，再依次挑出黑染的其他各组淋巴结后分别检出，并记录淋巴结所属的分组及站数，最后再采用肉眼加手感触摸的方法，挑出未黑染但可以触摸到的淋巴结，按上述方法归类计数;对照组的标本我们直接采用肉眼加手感触摸的方法尽可能检出所有淋巴结。，为提高本次研究的淋巴结检出率，我们还在苏木精伊红(hematoxylin and eosin，HE)染色的基础上使用了连续切片加免疫组化的方法，以尽可能增加微小淋巴结的检出率。 结论： 在腹腔镜早期远端胃癌根治术中使用纳米碳制剂不仅有助于腹腔镜术中对早期较小肿瘤的定位，还可以指导术者于术中在保证将转移淋巴结清扫彻底的基础上，尽量减少清扫范围以最大限度降低不必要的损伤;此外，通过切除纳米碳染色定位的前哨淋巴结活检来评估区域淋巴结是否伴有癌细胞转移是可行的，有良好的应用前景。 第二部分 纳米碳在腹腔镜结直肠癌(cT1期)根治术中的应用 背景： 结直肠癌(Colo-rectal cancer)为源自结肠及直肠的癌症，也称为大肠癌，是我国非常常见的癌症类型。在西方发达国家，结肠癌和直肠癌也是最常见的癌症之一，它是导致癌症死亡的第二位原因。大肠癌的发病率从40岁开始明显增加，约60-75岁达到高峰。随着我国经济和社会的不断发展，以及自然环境的变化和饮食习惯的逐渐改变，我国大肠癌的发病率和死亡率必将继续攀升. 目的： 研究应用纳米碳淋巴示踪剂在腹腔镜结直肠癌(cT1期)根治术中的临床意义，进一步探讨通过纳米碳染色定位前哨淋巴结来评估区域淋巴结转移状态从而指导区域淋巴结清扫范围的可行性及效果。 方法： 1.研究对象 选取2013年1月至2018年10月间，在我院普外科完成腹腔镜结直肠癌根治术的早期结直肠癌(cT1期)患者共329例。入组标准:经电子肠镜及病理诊断确诊为结肠癌和直肠癌，且经超声内镜检查显示癌组织局限于黏膜层或黏膜下层(即T1期癌症);病灶为单发，无远处转移(M0)或合并其他部位肿瘤的情况;术前未行EMR(内镜下黏膜层切除术)或ESD(内镜下黏膜下层切除术);直肠癌下缘距离肛缘大于5cm;排除了穿孔或梗阻等不宜行腹腔镜手术的病例;肿瘤直径在8厘米以内;术前行胸腹部联合强化CT扫描排除肝肺骨等远处转移灶;肿瘤周围磁共振扫描未浸润周围组织器官;患者既往无肿瘤病史，无腹部重大手术史及外伤史;术前均未行辅助放化疗;无心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍及其他手术禁忌症;无麻醉禁忌症，ASA评分Ⅰ-Ⅲ级。 2.染色方法 研究组在术中使用5号头皮针自制的注射工具在肿瘤周围肠浆膜下分3-4个点注射，注射时应注意刺入后在浆膜下层潜行推进约5mm后再缓慢推注，用量约0.15-0.2毫升/点，为防止拔针后纳米碳外渗，拔出针头前应常规回抽少许纳米碳示踪剂，随即开始手术。 3.手术及淋巴结的挑选 所有患者的手术均由熟练掌握腹腔镜结直肠癌根治术手术技术的同一手术团队完成。均施行5孔法腹腔镜微创手术，所有入组患者均严格按照标准的D3根治术原则完成，按全结肠系膜及全直肠系膜切除的原则完全切除肿瘤及其周围组织。 结论： 在腹腔镜早期(cT1期)结直肠癌手术中使用纳米碳制剂不仅有助于腹腔镜术中对早期较小肿瘤的定位，还可以指导术者于术中在保证将转移淋巴结清扫彻底的基础上，尽量减少清扫范围以最大限度降低不必要的损伤;此外，通过切除纳米碳染色定位的前哨淋巴结活检来评估区域淋巴结是否伴有癌细胞转移是可行的，有良好的应用前景。 第三部分 载氟尿嘧啶纳米碳在腹腔镜胃癌根治术中淋巴靶向化疗的临床研究 背景： 胃癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，是胃恶性肿瘤中最常见的类型。胃癌在我国各种恶性肿瘤中已高居榜首，死亡率也排名第一。从预后角度来看，胃癌总体的5年生存率仍然较低，处于20％-30％的水平。 5-氟尿嘧啶作为经典的胃肠道肿瘤化疗药物，其疗效早已得到了广泛认可，但不可否认的是其全身毒性作用还是比较明显的。我们试图找到一种能将氟尿嘧啶注射液精准带到所需部位并能缓慢释放的给药系统。通过对纳米碳混悬液的研究及查阅部分研究资料，我们发现纳米碳混悬液是一种适宜的化疗药物缓释载体，可以完成这一设想。 目的： 研究使用载5-氟尿嘧啶纳米碳混悬液在腹腔镜胃癌根治术中进行淋巴靶向化疗的安全性和有效性;对比术中淋巴靶向化疗联合全身静脉化疗与单纯使用全身静脉化疗的差异。 方法： 1.研究对象 选取2015年4月至2016年5月间，在我院普外科完成腹腔镜远端胃癌根治术(D2)的胃癌患者共68例。将所有患者随机分为两组，研究组33例患者首先在术中使用载氟尿嘧啶纳米碳混悬液行淋巴化疗，术后1个月按XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)行化疗。对照组35例患者均未行术中化疗且未使用纳米碳示踪剂，术后1个月按XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)行化疗。两组患者的一般情况及病理分期及肿瘤位置均无明显统计学差异。 2.实验方法 使用前预先将氟尿嘧啶注射液与纳米碳注射液混合后充分震荡10分钟备用，每次使用前均应充分震荡10分钟，以保证氟尿嘧啶与纳米碳充分接触，散布均匀。研究组的33例患者均在术前24小时经电子胃镜将载5-氟尿嘧啶纳米碳混悬液在肿瘤周围的胃黏膜下层分6个点注射，注射时应注意以斜30度刺入后在黏膜下层潜行推进约5mm后回抽无回血，再缓慢推注，用量约0.25毫升/点，为防止拔针后纳米碳外渗，拔出针头前应常规回抽少许载氟尿嘧啶纳米碳混悬液，整个注射时间应在3分钟内完成。两组患者的手术均由熟练掌握腹腔镜远端胃癌根治术(D2)手术技术的同一手术团队完成。 结论： 载氟尿嘧啶纳米碳混悬液应用于腹腔镜远端胃癌根治术中化疗，不会增加手术时间和术中出血量，从手术操作的角度看是安全的;通过对比研究发现载药纳米碳局部化疗的全身毒性反应较轻，与对照组从骨髓移植和肝肾功能损害的角度对比几乎没有差异，是安全的;从术后2年的随访结果看，通过增加载氟尿嘧啶纳米碳混悬液术中淋巴化疗的研究组复发率是低于对照组的，证明载药纳米碳化疗是有效的。因此，纳米碳在胃癌的淋巴化疗中具有广阔的应用前景。

目录

声明

摘要

符号说明

第一部分纳米碳在腹腔镜早期远端胃癌根治术中的应用

前言

资料与方法

结果

讨论

结论

附表

附图

参考文献

第二部分纳米碳在腹腔镜结直肠癌(cT1期)根治术中的应用

前言

资料与方法

结果

讨论

结论

附表

附图

参考文献

第三部分载氟尿嘧啶纳米碳在腹腔镜胃癌根治术中淋巴靶向化疗的临床研究

前言

资料与方法

结果

讨论

结论

附表

附图

参考文献

致谢

攻读博士学位期间发表的论文