声明
摘要
符号说明
第一章绪论
第一节流感的流行性
第二节流感病毒的结构特征及其分类
1流感病毒的结构特征
2流感病毒的分类、分型及命名
第三节流感病毒的生命周期与突变机制
1流感病毒的生命周期
2流感病毒的突变机制
第四节流感的预防与治疗
1流感的临床表现和诊断
2流感的疫苗预防及其问题
3小分子抗流感病毒药物
第五节流感病毒神经氨酸酶的特点及功能
1神经氨酸酶的结构特征
2神经氨酸酶的生物学功能
3流感病毒神经氨酸酶的活性位点及其抑制剂的设计
第六节流感病毒神经氨酸酶抑制剂的研究进展
1上市流感病毒神经氨酸酶抑制剂的发展历程
2新型神经氨酸酶抑制剂的发现及优化策略
3神经氨酸酶抑制剂的耐药性问题
第六节本章小结
参考文献
第二章靶向于group-1和-2 NAs催化中心与150-cavity的双位点结合型奥司他韦衍生物的设计、合成与活性研究
第一节目标化合物的设计
1仪器与试剂
2目标化合物的合成路线与步骤
3合成实验讨论
4主要中间体及目标化合物的编号和结构
第三节目标化合物的体外活性评价结果与讨论
1目标化合物NA抑制实验(酶水平)
2目标化合物抗流感病毒的活性筛选实验(细胞水平)
第四节无特定病原体(SPF)鸡胚胎内的抗流感病毒活性
1主要仪器和耗材
2主要材料和试剂
3化合物溶液的配制
4测试方法
5活性结果分析
第五节分子动力学模拟(MDS)研究
1配体和蛋白质结构的制备
2配体结合构象的生成
3分子动力学模拟
4分子动力学模拟结果讨论
第六节活性化合物的临床前初步成药性评价
1人肝微粒体(HLM)中的代谢稳定性与人血浆中的稳定性研究
2急性毒性研究
3化合物Ⅰ-2b和Ⅰ-3b的临床前药代动力学研究
第七节本章小结
参考文献
第三章基于结构优化的group-1 NAs选择性和抗N1-H274Y耐药性奥司他韦衍生物的设计、合成与活性研究
第一节目标化合物的设计
1仪器与试剂
2目标化合物的合成路线与步骤
3合成实验讨论
4主要中间体及目标化合物的编号和结构
第三节目标化合物的体外活性评价结果与讨论
1目标化合物抗流感病毒的活性筛选实验(细胞水平)
2目标化合物NA抑制实验(酶水平)
第四节无特定病原体(SPF)鸡胚胎内的抗流感病毒活性
1主要仪器和耗材
2主要材料和试剂
3化合物溶液的配制
4测试方法
5活性结果分析
第五节分子动力学模拟研究
1配体和蛋白结构的制备
2配体结合构象的生成
3分子动力学模拟
4 MM-GBSA计算
5分子动力学模拟结果讨论
第六节活性化合物的临床前初步成药性评价
1人血浆与人肝微粒体(HLM)中的代谢稳定性研究
2急性毒性研究
3化合物Ⅱ-14h和Ⅱ-15h的临床前药代动力学研究
第七节本章小结
参考文献
第四章其它靶向于group-1 NAs催化中心和150-cavity的双位点结合型(group-1 NAs选择性)奥司他韦衍生物的设计、合成及其活性研究
第一节目标化合物的设计
1仪器与试剂
2目标化合物的合成路线与步骤
3合成实验讨论
4主要中间体及目标化合物的编号和结构
第三节目标化合物的体外活性评价结果与讨论
1目标化合物抗流感病毒的活性筛选实验(细胞水平)
2目标化合物NA抑制实验(酶水平)
第四节目标化合物的分子对接研究
第五节本章小结
参考文献
第五章靶向于NAs催化中心、150-cavity和430-cavity的三位点结合型奥司他韦衍生物的设计、合成及其活性研究
第一节目标化合物的设计
1仪器与试剂
2目标化合物的合成路线与步骤
3合成实验讨论
4主要中间体及目标化合物的编号和结构
第三节目标化合物的体外活性评价结果与讨论
1目标化合物NA抑制实验(酶水平)
2目标化合物抗流感病毒的活性筛选实验(细胞水平)
第四节目标化合物的分子对接研究
第五节化合物Ⅳ-11e的小鼠急性毒性研究
1动物准备
2材料和方法
3结果和讨论
第六节本章小结
参考文献
第六章总结与展望
第一节总结
一 基于NAs催化中心和150-cavity结构的新型双位点结合型奥司他韦衍生物的发现
二 基于NAs催化中心、150-cavity和430-cavity结构的新型多位点结合型奥司他韦衍生物的发现
三 本论文创新点和标志性成果
四 本论文不足之处
第二节展望
一 对本课题进一步的研究思路
二 抗流感病毒药物的研究方向和发展趋势
参考文献
致谢
攻读博士研究生期间科研及奖励情况
附录
