盐酸小檗碱缓释动物注射剂的研制

摘要

盐酸小檗碱是广泛应用于畜牧业治疗胃肠炎、细菌性痢疾等疾病的广谱抗菌药，但其易溶于水，口服给药后生物利用度低，以普通注射剂型注射后药物代谢较快，需要频繁注射。本课题以脂质体为药物载体，将盐酸小檗碱制成缓释注射剂，以达到减少注射次数，保持血药浓度平稳，提高其生物利用度的目的。 实验以空白脂质体的粒径及粒度分布为评价标准，对薄膜分散法、超声分散法、注入法、逆向蒸发法等常见的脂质体制备方法进行筛选，确定注入法为最优制备方法；以盐酸小檗碱脂质体的包封率为评价标准，对影响其质量的制备工艺参数进行正交优化，确定其最佳制备工艺：盐酸小檗碱溶液浓度为3.0mg/ml、水浴孵化温度为65℃，孵化时间为30min；建立了盐酸小檗碱缓释注射剂的质量标准，对多批盐酸小檗碱缓释注射剂进行质量考察，其脂质体平均粒径在250nm，包封率为83％～85％，两周后的渗漏率在1％左右，体外溶出2h、6h、12h后，溶出度分别为27.4％、59.9％和78.7％，具有缓释效果；对盐酸小檗碱缓释注射剂进行了加速试验和长期实验，结果表明盐酸小檗碱缓释注射剂在4℃±2℃下避光保存一年，其外观性状、PH、脂质体平均粒径基本不变，药物含量稳定；通过兔体实验对盐酸小檗碱缓释注射剂进行了药物代谢动力学的初步研究，结果盐酸小檗碱注射剂和盐酸小檗碱缓释注射剂的药物达峰时间分别为0.395h和3.06h，后者能在2～10小时内维持较稳定血药浓度，具有明显的缓释效果。 本课题以注入法制备盐酸小檗碱脂质体，优化制备了盐酸小檗碱缓释注射剂，并对其稳定性进行考察，确立了贮存条件，建立了盐酸小檗碱缓释注射剂的质量标准，并初步研究了盐酸小檗碱缓释注射剂的药代动力学，为水溶性药物缓释注射剂的研究提供了可靠的理论依据。

目录

文摘

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前言

第一章 综述

1.1缓控释注射剂

1.1.1溶液型注射剂

1.1.2聚合物胶体缓控释注射剂

1.1.3混悬液型缓控释注射剂

1.2脂质体

1.2.1脂质体的组成与结构

1.2.2脂质体的理化性质

1.2.3脂质体的特点和应用

1.2.4脂质体的制备

1.2.5脂质体的质量评价

1.3模型药品

1.3.1盐酸小檗碱的物理性质

1.3.2盐酸小檗碱的药理和药效

1.3.3盐酸小檗碱药物剂型的研究现状

第二章 盐酸小檗碱缓释注射剂的制备工艺研究

2.1脂质体制备方法的选择

2.1.1仪器与试药

2.1.2实验方法

2.1.3结果

2.2盐酸小檗碱脂质体制备工艺的研究

2.2.1仪器与试药

2.2.2试验方法

2.2.3.结果

2.3盐酸小檗碱注射剂的制备

2.4结果与讨论

2.4.1盐酸小檗碱脂质体制备方法的选择

2.4.2盐酸小檗碱脂质体制备工艺的优化

2.4.3盐酸小檗碱脂质体灭菌条件的确定

第三章 盐酸小檗碱缓释动物注射剂质量标准的建立

3.1盐酸小檗碱缓释注射液的质量标准

3.2盐酸小檗碱缓释注射剂中药物含量测定方法的建立

3.2.1方法学考察

3.2.2含量测定

3.2.3结论

3.3结果与讨论

第四章 盐酸小檗碱缓释动物注射剂稳定性的研究

4.1实验仪器

4.2影响因素实验

4.2.1强光照射试验

4.2.2高温试验

4.3加速试验

4.4长期试验

4.5实验结果

4.5.1光照试验和高温试验

4.5.2加速试验

4.5.3长期试验

4.6结果与讨论

第五章 兔体药代动力学的初步研究

5.1仪器、试药与受试动物

5.2兔子血中盐酸小檗碱浓度检测的方法学研究

5.2.1分离情况考察

5.2.2标准曲线的绘制

5.2.3精密度实验

5.2.4回收率实验

5.2.5重复性实验

5.2.6稳定性实验

5.2.7灵敏度实验

5.2.8系统耐受性研究

5.2.9结论

5.3盐酸小檗碱在兔体内的药代动力学

5.3.1盐酸小檗碱速释注射剂在兔体内的药代动力学

5.3.2盐酸小檗碱缓释注射剂在兔体内的药代动力学研究

5.3.3盐酸小檗碱速释注射剂和缓释注射剂药动参数的比较

5.3.4重复性动物实验

5.4结果与讨论

结论

参考文献

附录

致谢

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