纳米粒制备方法的筛选及工艺处方优化

摘要

作为一种新型的剂型，纳米粒是当前研究的热点。它是一类极具开发潜力和价值的新型药物剂型。纳米粒药物剂型克服了传统药物剂型的很多缺陷和无法解决的问题。纳米粒具有很大的优势，例如无细胞毒性和免疫原性，被动靶向作用，较高的基因转移效率，可获得靶基因长期稳定的表达，因此纳米粒在转运基因、运载抗肿瘤、抗病毒、多肽、蛋白类药物等方面有着广泛的医学前景。然而纳米粒也有一些缺点和不足之处，今后努力的方向主要是在以下几个方面:一、发现和合成新型高分子载体材料，以满足无毒、生物相容性好和可生物降解;二、对纳米粒的表面进行修饰，以提高药物的被动靶向性、可控释性和稳定性，并且提高药物的包封率和载药量;三、研究纳米粒药物的作用机理、载体材料生物体内外的监测;四、优化纳米药物的处方和工艺，以达到工业化生产。本文以替米考星为模型药物，采用两种方法制备不同类型的纳米粒，并对其处方与工艺进行全面考察及优化。
　　采用溶剂非溶剂法制备纳米粒时，选择Eudragit L100为高分子载体材料，研究其制备纳米粒的工艺和处方，并考察其包封率和体外释放度。首先筛选纳米粒有效地测定包封率的方法，本实验分别采用葡聚糖凝胶柱法、透析袋法和超滤法分离纳米粒和游离药物，最终确定透析袋法作为包封率的测定方法;其次对制备纳米粒的处方与工艺进行单因素实验，确定对纳米粒质量影响较大的因素并确定大致范围，通过正交设计实验得到较优处方工艺参数。最后对替米考星纳米粒的形态、稳定性及体外释放度进行了研究。透射电镜观察溶剂非溶剂法制备的纳米粒类球型，形态规整，分布均匀，平均粒径为45nm左右。包封率达到95％以上，载药量达到20％以上，稳定性非常好，且具有一定的缓释效果。本方法处方工艺简单，条件温和，不用添加乳化剂等添加剂，省去乳化步骤，可扩大生产，有望成为一种新型口服纳米制剂。
　　考察微乳法制备固体脂质纳米粒的处方和工艺时，选取替米考星作为模型药物，采用W/O型微乳法制备固体脂质纳米粒。首先针对W/O型微乳的处方与工艺进行筛选，处方的筛选是通过绘制伪三元相图来确定处方和配比，以染色法和电导率法确定微乳的临界点。工艺是通过单因素实验进行筛选并确定最佳条件。然后研究以混合脂质作为载体，提高固体脂质纳米粒的包封率和载药量。同时，解决其体外释放所出现的突释现象。最后研究两种方法制备的固体脂质纳米粒的形态、稳定性及体外释放度实验。微乳法制备的固体脂质纳米粒平均粒径在200nm左右，包封率达到85％以上，4℃放置3个月，粒径和包封率无明显变化，缓释效果显著。

目录

摘要

第一章 前言

1．1 纳米粒概述

1．1．1 纳米粒的基本概念

1．1．2 纳米粒发展现状及趋势

1．1．3 纳米粒制备方法

1．1．4 纳米粒类型

1．1．5 纳米粒包封率的测定方法

1．2 本文研究目的及意义

第二章 替米考星纳米粒质量评价标准的建立

2．1 模型药物简介

2．2 仪器与材料

2．2．1 主要仪器

2．2．2 试剂与药品

2．3 替米考星分析方法的建立

2．3．1 药物检测波长的选择

2．3．2 波长重复性检测

2．3．3 溶剂的影响

2．3．4 温度的影响

2．3．5 pH值的影响

2．3．6 辅料的影响

2．3．7 标准曲线的制备

2．3．8 溶液稳定性考察

2．3．9 精密度试验

2．3．10 回收率实验

2．3．11 包封率和载药量的测定

2．4 讨论

第三章 溶剂非溶剂法制备纳米粒的研究

3．1 溶剂非溶剂法简介

3．2 仪器与材料

3．2．1 主要仪器

3．2．2 试剂与药品

3．3 纳米粒制备方法

3．4 单因素实验

3．4．1 载体材料的选择

3．4．2 Eudragit L100质量浓度的影响

3．4．3 水相加入方式的选择

3．4．4 替米考星和Eudragit L100的比例

3．4．5 滴加速度的考察

3．4．6 搅拌速度的选择

3．4．7 加热时间的考察

3．4．8 加热温度的考察

3．5 溶剂非溶剂法处方及工艺正交实验设计

3．5．1 正交设计

3．5．2 数据处理

3．5．3 最优工艺处方验证

3．6 替米考星纳米粒的理化性质

3．6．1 纳米粒形态学研究

3．6．2 纳米粒粒径和Zeta电位测定

3．6．3 包封率及载药量测定

3．6．4 替米考星纳米粒的体外释放

3．6．5 体外释放方程拟合

3．6．6 替米考星纳米粒稳定性考察

3．7 讨论

第四章 微乳法制备固体脂质纳米粒的处方与工艺研究

4．1 简介

4．2 实验材料

4．2．1 药品与试剂

4．2．2 主要仪器

4．3 实验方法

4．3．1 微乳电导率的测定

4．3．2 伪三元相图的绘制方法

4．3．3 微乳鉴定和质量评价

4．3．4 影响微乳区域面积的因素研究

4．3．5 TMS-固体脂质纳米粒的制备

4．3．6 固体脂质纳米粒制备工艺的单因素实验

4．4 实验结果与讨论

4．4．1 电导率渗滤模型的简介

4．4．2 电导率法鉴定微乳

4．4．3 影响微乳区域面积的研究结果

4．4．4 小结

4．5 固体脂质纳米粒的研究

4．5．1 固体脂质纳米粒的制备方法

4．5．2 分散介质的考察

4．5．3 剪切速度的选择

4．5．4 微乳滴加速度和冷却温度的考察

4．5．5 最优工艺处方验证

4．5．6 小结

4．6 替米考星固体脂质纳米粒理化性质的研究

4．6．1 替米考星固体脂质纳米粒的形态观察

4．6．2 替米考星固体脂质纳米粒的粒径分布及Zeta电位

4．7 替米考星固体脂质纳米粒分析方法的研究

4．7．1 替米考星固体脂质纳米粒的包封率及载药量测定

4．7．2 包封率和载药量问题

4．8 替米考星固体脂质纳米粒体外释放的研究

4．8．1 单一脂质制备的SLN的体外释放度研究

4．8．2 混合脂质对体外释放度的影响

4．8．3 体外释放方程拟合

4．9 替米考星固体脂质纳米粒稳定性的研究

4．10 本章总结

全文总结

参考文献

附录

致谢

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