海洋天然产物Essramycin类似物的合成及活性研究

摘要

1，2，4-三氮唑类化合物具有抗肿瘤、抗菌、止痛、除草等多方面的生物活性，在医药和农药领域都有广泛的应用，因而备受关注。Essramycin是含有1，2，4-三氮唑并嘧啶酮结构的海洋天然产物，具有抗菌、抗肿瘤等生物活性。本文以其为母体结构，设计并合成了系列1，2，4-三氮唑并嘧啶类杂环化合物，并进行了生物活性筛选，具体完成了以下工作：
　　依据天然产物的母核结构，设计了两类化合物，即1，2，4-三氮唑嘧啶酮类化合物和1，2，4-三氮唑嘧啶胺类化合物。并以芳香酰氯和氨基胍为起始原料，经过酰胺化、环合、缩合环化等反应制备了1，2，4-三氮唑并嘧啶酮类化合物；通过对反应条件的优化，建立了收率良好的该类化合物通用合成方法。在此基础上，将该类化合物的羰基经氯化后胺解，制备了一系列具有全新结构的1，2，4-三氮唑并嘧啶胺类化合物。所有化合物结构均通过核磁、质谱、红外等谱学手段进行了确证。
　　此处为图片省略
　　采用SRB法，在HepG2、MCF-7、SKOV3和H1299这四种肿瘤细胞株上对所合成的46个化合物进行了抗肿瘤活性测试，发现1，2，4-三氮唑并嘧啶酮类化合物（Ⅴg）对HepG2、MCF-7、SKOV3这三种肿瘤细胞株有一定的抑制作用，其IC50值分别为14.8μM、16.3μM、5.9μM；化合物(Ⅴa、Ⅴc)对HepG2和SKOV3细胞株均有一定的抑制作用，其IC50值分别为21.7μM、33.1μM和15.5μM、23.1μM;1，2，4-三氮唑类嘧啶胺类化合物（ⅰp、ⅰo）对H1299细胞株有一定的抑制作用，其IC50值分别是12.2μM、25.4μM。初步的构效关系表明，化合物结构A中当R1和R2为供电子基团（甲基、甲氧基）时，R3为氢时，具有较好的抑制活性；化合物结构B中R4为供电基团（甲氧基）时，R6为取代苯环且取代基也为供电基团（甲基）时，有较好的抑制活性。
　　将化合物用于原代大脑皮层神经元细胞胞内钙离子震荡模型，发现1，2，4-三氮唑嘧啶胺类化合物无任何抑制作用，1，2，4-三氮唑并嘧啶酮类化合物中有5个具有优良的抑制活性，并将其用于4-AP诱导的癫痫模型上，发现这五种化合物（Ⅴc、Ⅴf、Ⅴd、Ⅴe、Ⅴg）具有优异的抑制活性，其IC50分别为2.35μM、3.21μM、12.35μM、15.40μM、11.03μM，明显优于阳性对照药卡马西平（28μM）。初步的构效关系表明，嘧啶酮结构是抗癫痫活性的必须片段。抗癫痫活性结果为进一步研究开发具有抗癫痫活性的1，2，4-三氮唑并嘧啶酮类化合物提供重要的借鉴和指导。

目录

第一章绪论

1.1研究背景

1.2 1，2，4-三氮唑类衍生物的合成方法及生物活性研究

1.3 嘧啶酮类衍生物的合成方法及生物活性研究

1.4 论文的选题依据和设计思想

第二章 1，2，4-三氮唑并嘧啶类化合物的合成及结构表征

2.1 试剂和仪器

2.2 1,2,4-三氮唑并嘧啶类化合物的合成

2.3 化合物的结构表征

第三章 抗肿瘤生物活性的研究

3.1实验材料、试剂和仪器

3.2 目标化合物的抗肿瘤生物活性测试

3.3本章小结

第四章 抗癫痫活性研究

4.1实验原料

4.2实验方法

4.3实验结果

4.4本章小结

第五章 结果与讨论

5.1 合成过程分析

5.2 生物活性结果分析

结论与展望

结论与创新点

展望

参考文献

致谢

附录

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