两亲性嵌段共聚物的合成及其药物递送系统构建

摘要

目前在临床中已经证实联合用药是提高疗效和缓解肿瘤耐药性的有效方法。药物载体为实现多药联合的协同作用和降低人体毒副作用提供了可能性。但亲/疏水性药物在溶解性上的巨大差异，使其难以实现在同一载体上的均衡共载。同时针对纳米载体的线状结构具有更长的体内循环时间和更大的载药量等优点，利用两亲性不对称嵌段共聚物在水溶液中自组装的特性，设计合成了一种新型药物载体——两端不同分子量的不对称mPEG-PLA-mPEG，自组装形成线状纳米管并同时包载亲/疏水性药物，以期减少抗癌药物毒性和提高药物治疗效果。 本论文主要研究了两亲性嵌段共聚物的合成及其药物递送系统构建，设计合成了两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸（mPEG-PLA）和两端结构不对称聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA-mPEG）三嵌段共聚物，分别利用共聚物自组装形成线状胶束和线状纳米管。通过血液相容性、细胞相容性和组织相容性等方面研究了自组装体系的生物相容性。最后，构建包载抗肿瘤药物环化小檗碱衍生物A35的mPEG-PLA线状胶束，单双载抗肿瘤药物紫杉醇/顺铂（PTX/CDDP）的mPEG-PLA-mPEG线状纳米管，并研究了它们对肿瘤细胞的抑制作用。 利用乳酸在高温真空下缩聚并环化合成丙交酯。在无水无氧的反应条件下，mPEG的单羟基引发丙交酯开环聚合得到一系列不同嵌段比例的mPEG-PLA。其次对 mPEG-PLA进行末端炔基功能化，对 mPEG末端进行叠氮基功能化，利用Cu点击催化反应得到两端结构不对称mPEG-PLA-mPEG三嵌段共聚物。 利用一系列 mPEG-PLA 两亲性两嵌段共聚物和两端结构不对称mPEG-PLA-mPEG三嵌段共聚物，通过共溶剂蒸发法自组装制备嵌段共聚物的聚集体，并利用 TEM 对所得聚集体的形态结构进行表征。结果表明，两种嵌段共聚物均自组装形成了线状聚集体，其中 mPEG-PLA 形成了线状胶束，而mPEG-PLA-mPEG形成了线状纳米管。 从体外血液相容性，细胞相容性和体内斑马鱼胚胎相容性方面研究了共聚物聚集体的生物相容性。所有的结果都表明，线状胶束和线状纳米管具有较好的细胞相容性，血液相容性和胚胎相容性。 以抗肿瘤药物环化小檗碱衍生物A35为模型药物，从药物的包封率及载药量的测定，细胞摄取载药线状胶束实验和载药线状胶束抑制肿瘤细胞生长实验等方面，研究了 mPEG-PLA 构建线状胶束药物递送系统。结果表明，mPEG-PLA 两嵌段共聚物自组装空白线状胶束载体具有良好的细胞相容性，载药线状胶束具有较强肿瘤细胞杀伤作用，表明成功构建了载药线状胶束纳米药物递送系统。以抗肿瘤药物紫杉醇（PTX）和顺铂（CDDP）为模型药物，从药物的包封率、载药量及其释放的测定，细胞摄取载药线状纳米管实验和载药线状纳米管抑制肿瘤细胞生长实验等方面，研究了mPEG-PLA-mPEG构建线状纳米管药物递送系统。分别构建双载PTX/CDDP线状纳米管、单载PTX线状纳米管和单载CDDP线状纳米管。结果显示，双载PTX/CDDP线状纳米管两种药物的总释放药物量和总载药量要明显高于单载线状纳米管。空白线状纳米管载体具有良好的细胞相容性，而双载 PTX/CDDP 线状纳米管具有较强肿瘤细胞杀伤作用，表明成功构建了双载PTX/CDDP 线状纳米管药物递送系统。上述实验结果均显示，成功构建了mPEG-PLA 两嵌段共聚物自组装载药线状胶束和 mPEG-PLA-mPEG 三嵌段共聚物自组装双载药线状纳米管等药物递送系统，为进一步临床实验奠定了基础。

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