抗革兰氏阴性菌去乙酰化酶LpxC抑制剂设计

摘要

基于结构的药物设计方法如今已成为强有力的新药研发手段。药效团模型方法和分子对接方法广泛应用于计算机辅助药物设计，广泛用于药物研究中对先导化合物分子的搜索。利用药效团方法和分子对接方法对去乙酰化酶（UDP-3-O-(R-3-hyrdoxymyristoyl)-N-acetyl glucosamine，LpxC）抑制剂的设计进行尝试。
　　革兰氏阴性菌中的去乙酰化酶LpxC是细菌感染以及耐药的关键酶，目前针对该酶的小分子抑制剂普遍存在成药性差的问题，所以亟须设计新型的LxpC小分子抑制剂。本文详述了基于结构的虚拟筛选方法（药效团模型、分子对接）在LpxC抑制剂发现中的应用。以18种文献报道的去乙酰化酶（UDP-3-O-(R-3-hyrdoxymyristoyl)-N-acetyl glucosamine，LpxC）抑制剂作为训练集，用Discovery Studio3.0构建了LpxC抑制剂的三维药效团模型，所得的最优药效团Hyphothesis1具有较好的预测性和置信度。用该药效团模型对SPECS数据库进行搜索，从中选取打分值较高的化合物对接到LpxC活性位点，根据PLP1打分函数筛选出15个打分较高的化合物，为设计抗革兰氏阴性菌的新型LpxC抑制剂提供了理论参考。

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引言

第1章 基于靶标结构的药物设计方法

1.1药物设计的基本原理和方法

1.2 计算机辅助药物设计

1.2.1 基于配体的药物设计方法

1.2.2 基于受体的药物设计方法

第2章 抗革兰氏阴性菌去乙酰酶LpxC抑制剂设计

2.1研究方法

2.1.1药效团方法

2.1.2分子对接方法

2.2 抗革兰氏阴性菌LpxC药效团构建

2.2.1 训练集化合物的选择

2.2.2 药效团模型构建

2.2.3 药效团模型评价

2.3 结果与讨论

2.3.1 药效团模型分析

2.3.2 基于最优药效团模型的数据库筛选

结论

参考文献

致谢

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