氧代固醇类化合物的合成、抗癌活性及三维定量构效关系研究

摘要

从具有抗癌活性的中药僵蚕中提取出7β-羟基胆固醇(7β-HC),经体外试验表明,在相同剂量下,与正常肝细胞相比,对增殖较快的细胞具有较强的细胞毒作用;另外7β-HC具有一定的选择性,主要作用于细胞膜,与临床抗癌药物相比,具有不同的作用机理.容士宏合成了7β-羟基胆固醇的衍生物RS034,经多次药理试验表明,其抗癌活性较7β-羟基胆固醇显著增强.在此基础上,该室历经十余年,以7β-羟基胆固醇为先导化合物,合成了一系列化合物,经体外试验表明,其中部分化合物显示了较强的抗癌活性和选择性;初步构效关系分析,结果表明除A、B环结构变化对抗癌活性有一定的影响外,C17侧链的变化对抗癌活性亦具有较大的影响.经文献检索可总结出,从天然产物中提取得到的一些具有较强抗癌活性或细胞毒作用的氧代固醇类化合物,在C17侧链上的不同位置上含有不同的取代基,这些取代基的变化对抗癌活性或细胞毒作用影响较大.

目录

文摘

英文文摘

第1章序言

1.1抗癌药物的研究进展

1.2氧代固醇类化合物抗癌活性研究概况

第2章目标化合物设计

2.1本课题的研究背景及概况

2.2目标化合物的设计

2.2.1各种不同C17侧链化合物的设计

2.2.2 A、B环结构的设计

2.2.3设计合成的目标化合物结构

第3章目标化合物合成路线

3.1[5-烯-3β，7β-二醇]A、B环结构的合成

3.2[3β，5α，6β-三醇]及[4-烯-3β，6β-二醇]A、B环结构的合成

3.3(25R)-螺甾开环衍生物的合成

3.4 Mannich碱盐酸盐衍生物的合成

3.5Grignard反应衍生物的合成

3.6(20E)-肟醚衍生物的合成

3.7 A、B环上羟基的酯化反应

3.7.1[3β，5α,6β-三醇]结构中3-羟基的酯化反应

3.7.2 A、B环上羟基的琥珀酸单酯的合成

第4章实验部分

4.1化学实验(一)

4.1化学实验(二)

4.2药理实验及药理结果

4.2.1 L1210小鼠白血病细胞体外增殖抑制试验(MTT活细胞染色法)

4.2.2 NCI(National Cancer Institute)九大类60种人癌细胞体外抑制生长试验(SRB活细胞染色法)

4.2.3 NCI接种人瘤细胞的小鼠体内抗癌活性试验(The in vivo Hollow Fiber Assay)

附表（一）

附表（二）

附表（三）

第5章氧代固醇类化合物CoMFA方法3D-QSAR研究

5.1定量构效关系研究进展

5.2三维定量构效关系(3D-QS0AR)的发展

5.2.1概述

5.2.2比较分子力场分析(CoMFA)方法

5.3氧代固醇类化合物CoMFA方法3D-QSAR研究

5.3.1氧代固醇类化合物抗癌活性参数的确定

5.3.2 CoMFA计算结果

5.3.3氧代固醇类化合物3D-QSAR结果与讨论

5.3.4氧代固醇类化合物作用机理的探讨

第6章结论

致谢

参考文献

图谱（一）

图谱（二）

图谱（三）

附录1Hollow Fiber Assay for Preliminary In vivo Testing

发表论文及会议论文