CYP2C9和VOKRC1基因多态性对华法林个体抗凝剂量的影响

摘要

研究背景：
　　华法林（warfarin）是一种抗凝药，在临床上华法林通常用于治疗血栓,如深静脉血栓形成和肺栓塞；并防止由于心房颤动引起的中风，以及人工心脏瓣膜置换术后抗凝治疗。在临床上华法林一直是抗凝药首选。华法林的特点是治疗时间长，个体服用剂量差异大，华法林剂量使用不当会造成很多风险，华法林在临床上最常见的风险是出血和血栓。针对华法林比较大的个体差异，所以华法林个体化的治疗方案才更有实际价值。近年来，通过对于药物代谢的进一步认识，人们发现某些基因多态性影响药物的代谢效果，可以作为华法林个体剂量差异的原因之一。华法林是由两部分组成的混合物。其中一部是 S-华法林，S-华法林的代谢由CYP2C9承担，另一部分是R-华法林,R-华法林的代谢由CYP3A4，CYP1A2,CYP1A1和CYP2C19完成。S-华法林的抗凝效果相对R-华法林较强，大约是R华法林的3-5倍，所以CYP2C9对于华法林代谢有非常重要的作用。维生素K环氧化物还原酶复合体的作用下华法林被转化成氢醌。在转化过程后失去活性。而VKOR可以做从而阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝物C和S变成有活性物的过程。因而表达该酶的VKORC1基因对于华法林的代谢有重要作用，因此研究CYP2C9和VKORC1基因多态性对于华法林应用剂量具有指导意义。
　　研究目的：
　　1、研究细胞色素氧化酶4502C9（CYP2C9）基因多态性分布的特点；及不同的基因型和华法林之间的相关性；2、研究维生素K环氧化还原酶复合体1（VKORC1）基因多态性的分布特点，及不同的基因型和华法林之间的相关性；3、研究年龄、性别、身高、体重与华法林稳定期抗凝剂量的关系。
　　研究方法：
　　收集自2015年4月至2016年6月我院行心脏瓣膜置换手术患者，入院后即抽取患者空腹血，测得其CYP2C9和VKORC1基因型型，按纳入标准及排除标准进行病例筛选。并行登记及随访，记录研究对象以下资料：1、病例收集患者性别、年龄、身高、体重、手术方式、CYP2C9和VKORC1基因型；2、随访患者华法林服用剂量、PT及PT-INR值、特殊药物服用情况、是否房颤、有无出血及栓塞；3、术后抗凝相关情况：术后抗凝药物类型、药物剂量、以及应用其他药物情况；4、手术有关情况：麻醉方式、手术方式等。
　　研究结果：
　　1、对于65例样本检测，CYP2C9基因型中存在野生纯合子AA型51例（79%），突变杂合子AC型14例（21%），未发现突变纯合子CC型（0.0%）；VKORC1-1639A/G基因型，发现野生纯合子AA型56例（86%），突变杂合子GA型9例（14%），未发现突变纯合子GG型（0.0%）；2、对于不同性别间华法林剂量进行比较，结果显示，在65例服用华法林者，其中男性为31例，男性服用华法林的?x=3.60mg,S=1.07；其中女性为34例，男性服用华法林剂量的均值方差分别为：x=2.94mg,S=1.13，对性别华法林剂量进行组间比较，经检验方差齐性，因此采用两独立严格t检验进行分析，结果显示男性华法林剂量大于女性，但组间差异无统计学意义（t=2.406,P=0.019）；3、对于不同CYP2C9间华法林剂量比较，结果显示65例服用华法林的患者中，其中CC/AA基因型51例，CC/AA基因型服用华法林剂量的均值和方差分别为：-x=3.43,S=1.13；其中CC/AC基因型14例，CC/AC基因型服用华法林剂量的均值和方差分别为：-x=2.63,S=1.00。对 CYP2C9间华法林剂量进行组间比较，经检验方差齐性，因此采用两独立严格t检验进行分析，结果显示 CC/AA型华法林剂量大于 CC/AC型，且组间差异有统计学意义（t=2.381,P=0.020）；4、对于65例样本进行VKORC1检测，不同的基因型间华法林剂量差异比较，有56例是AA型基因。AA基因型服用华法林剂量的均值和方差分别为：-x=3.01,S=0.94；其中AG基因型9例，AG基因型服用华法林剂量的均值和方差分别为：x=4.46,S=1.34；对 VKORC1间华法林剂量进行组间比较，经检验方差齐性，因此采用两独立严格t检验进行分析，结果显示GA性华法林剂量大于AA性，且组间差异有统计学意义（t=-4.021,P=0.000）
　　研究结论：
　　1、患者间相异的CYP2C9基因多态性和华法林口服使用剂量差异有相关性。基因型为 CYP2C9（AC）的华法林使用量和基因型为 CYP2C9（AA）相比具有明显的差异，前者用量明显高于后者。组间剂量差异性显著，具有统计学意义；2、影响华发林使用剂量的因素有很多，其中VKORC1基因多态性是其中重要的影响因素之一。基因型为 VKORC1-1639（AA）的华法林使用量和基因型为VKORC1-1639（GA）相比具有明显的差异，前者用量明显低于后者，且各组间剂量相差明显，具有统计学差异；3、性别之间华法林服用剂量具有差异，有统计学意义(P＜0.05)，且男性华法林服用剂量高于女性华法林服用剂量；体重之间华法林服用剂量具有差异，有统计学意义(P＜0.05)，随着体重的增加华法林服用剂量增多；在年龄方面60岁以上，50-60岁，50以下人群之间有差异但是没有统计学意义；4、身高与华法林剂量之间存在显著正相关（r=0.309,P=0.012），即随着身高的增长，华法林剂量也随着增加；体重与华法林剂量之间存在显著正相关（r=0.412,P=0.001）即随着体重的增长，华法林剂量也随着增加；性别和华法林剂量之间存在显著的相关性（r=2.90,P=0.019）；而年龄与华法林剂量之间的结果显示尚未发现存在显著相关性。

目录

前言

材料和方法

1.1病例入选标准

1.2临床资料收集

1.3统计学分析

结果

2.1患者一般情况比较

2.2基因多态性对华法林抗凝剂量的影响

2.3非基因多态性对华法林口服剂量的影响

讨论

3.1华法林剂量效果可能影响因素

3.2 CYP2C9基因多态性的差异与华法林稳定期服用剂量的关系

3.3 VKORC1-1639A/G基因多态性与华法林服用剂量的关系

3.4 影响华法林药物代谢相关的非基因因素

3.5展望

全文总结

参考文献

综述:CYP2C9和VKORC1基因多态性与华法林用药研究进展

附录

缩略词表

致谢

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