GAB2基因多态性与阿尔茨海默病脑脊液生物学标志物的关联研究

摘要

目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是中枢神经系统中最严重的神经退行性疾病，特征是进行性认知功能受损和精神行为异常，为全世界人民带来了严重的身心负担和经济负担。年龄和遗传因素是的两大危险因素。遗传因素在AD发病中的作用至关重要，或可成为治疗AD的新靶点。晚发型阿尔茨海默病（Late-onset Alzheimer's disease，LOAD）作为最常见的AD发病类型，其致病基因并不明确。位于19号染色体的载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOEε4）基因是目前唯一公认的LOAD致病相关基因。大规模全基因组关联分析（GWAS）发现，生长因子受体结合蛋白2相关蛋白（Growth factor receptor-bound protein2-associated protein,GAB2）基因多态性与AD易感性相关，但该基因参与AD发病的机制尚不明确。本研究旨在通过探索GAB2基因多态性与脑脊液AD生物学标志物的关联，阐释GAB2基因参与AD易感性的机制。 方法：本研究根据GWAS及荟萃分析选择GAB2基因的rs1385600，rs1007837，rs10793294和rs2373115作为本研究的候选基因多态性位点。所有基因位点均满足以下标准：1）最小应答率=0.9；2）最小等位基因频率＞0.01；3）哈迪-温伯格平衡试验P＞0.001。基于开源性阿尔茨海默病神经影像学数据库（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI），共纳入627个研究对象，包括206个认知功能正常者（CN），377个轻度认知功能障碍者（MCI），44个AD患者。应用PLINK软件等从ADNI数据库中获取每位研究对象的相应人群分布基本资料、GAB2基因位点信息及脑脊液生物学标志物信息。应用单因素方差分析和卡方检验分别对连续变量（年龄，受教育时间，认知量表评分）和分类变量（性别，APOEε4基因携带状态）进行差异性分析。建立多重线性回归模型，分析选取的GAB2基因位点与脑脊液β淀粉样蛋白（Aβ）、总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau）的相关性，用Bonferroni法对分析结果进行校正，P﹤0.05说明存在统计学意义。统计分析包括如下两部分：1）混合人群中GAB2基因位点与脑脊液Aβ、T-tau、P-tau的相关性；2）亚组人群中GAB2基因位点与脑脊液Aβ、T-tau、P-tau的相关性。数据分析所用软件为R3.12软件及PLINK1.07软件。 结果：混合人群分析表明：rs1385600和rs1007837与脑脊液Aβ、T-tau及P-tau均存在显著相关性（rs1385600：Aββ=9.53Pc=0.0112，T-tauβ=﹣7.74Pc=0.0356，P-tauβ=﹣4.47Pc=0.0116；rs1007837：Aββ=10.03Pc=0.0058，T-tauβ=﹣7.89Pc=0.0278，P-tauβ=﹣4.10Pc=0.0231）。rs2373115位点与脑脊液Aβ和P-tau显著相关（Aββ=8.37Pc=0.0398，P-tauβ=﹣4.04Pc=0.0329）。亚组分析中，GAB2基因位点仅在CN组研究对象中表现出与脑脊液tau蛋白水平的相关性：rs1385600和rs1007837与认知功能正常人群的脑脊液T-tau、P-tau水平存在显著相关性（rs1385600：T-tauβ=﹣10.04Pc=0.0398，P-tauβ=﹣5.78Pc=0.0049；rs1007837：T-tauβ=﹣10.59Pc=0.0172，P-tauβ=﹣5.80Pc=0.0027）。相较于其他基因型，rs1385600和rs1007837位点C/C基因型携带者的脑脊液tau蛋白水平最低，最小等位基因C与脑脊液tau蛋白尤其是P-tau水平的降低显著相关。上述位点与CN组脑脊液Aβ水平不相关。rs2373115和rs10793294位点与CN组脑脊液Aβ、T-tau、P-tau水平均不相关（Pc＞0.05）。在MCI组和AD组中，4个基因位点与脑脊液Aβ、T-tau、P-tau水平均无相关性（Pc＞0.05）。 结论：GAB2基因的rs1385600，rs1007837位点与认知功能正常者的脑脊液tau蛋白存在显著相关性，且上述位点的最小等位基因C纯合度越高，脑脊液tau蛋白含量越低。因此本研究认为，rs1385600和rs1007837位点是阿尔茨海默病的保护性位点，可能通过参与tau蛋白磷酸化过程，降低磷酸化tau蛋白的产生。

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