有关甲状腺球蛋白抗体与甲状腺乳头状癌131I治疗疗效关系的系列研究

摘要

分化型甲状腺癌（differentiated thyroidcarcinoma，DTC）是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是其最常见的病理类型。近年来PTC的发病率呈上升趋势，且死亡率有所增加，因此，PTC患者治疗后的随访尤为重要。甲状腺球蛋白（thyroglobulin,Tg）是用于监测PTC患者治疗后病情的主要肿瘤标志物。甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin antibody,TgAb）是针对Tg产生的抑制性自身免疫抗体，可以干扰Tg的检测，影响其在患者随访过程中的作用，因此有关高TgAb水平患者的治疗及随访一直是临床工作中的难题。有研究建议，对于高水平TgAb的患者，TgAb可以作为替补肿瘤标志物用于PTC患者治疗后的随访，并且TgAb水平的变化趋势比单一的浓度值更有预测价值。目前研究主要侧重于TgAb是否可以预测PTC发生与复发以及其对Tg检测的影响，有关TgAb与PTC患者131I清甲疗效之间的关系尚不清楚。BRAFV600E基因作为与PTC有关的最常见的基因改变，通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路参与PTC的发生、发展，与PTC的复发及死亡密切相关。本研究以TgAb为主要研究对象，选择了TgAb水平、TgAb合并BRAFV600E基因突变及TgAb变化趋势这三大因素，观察了其与非远处转移性PTC患者131I治疗后临床转归的关系，以期为该部分患者131I治疗决策进一步提供循证依据，也为患者的临床预后提供预测依据。现将三部分研究内容报告如下： 第一部分：TgAb对甲状腺乳头状癌131I清甲疗效的影响 目的：探讨PTC患者术后TgAb对131I清除残留甲状腺组织（清甲）疗效的影响。方法：纳入329例非远处转移性PTC患者，根据131I清甲前TgAb水平分为G1组（≥115IU/mL,n=84）和G2组（＜115IU/mL，n=245），G2组再以40IU/mL为界分为两亚组S1（≥40IU/mL，n=31）、S2（＜40IU/mL,n=214），比较两组患者清甲疗效并分析其影响因素,观察131I清甲剂量对患者疗效的影响。 结果：G1组女性居多，更趋年轻（P=0.000，P=0.004），其余病理特征无统计学差异（P均＞0.05）。G1组清甲成功率为35.7%，G2组为72.7%，有统计学差异（P=0.000）；S1、S2两亚组清甲成功率分别为54.8%、75.2%，差异有统计学意义（P=0.017）；G1组高、低剂量131I清甲后成功率分别为34.1%、37.2%，与G2组的71.9%、73.2%差异均有统计学意义（P均=0.000）；G1组与G2组内分别采用低剂量与高剂量131I清甲的成功率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。多因素分析显示，清甲疗效仅与清甲前TgAb值有关（P=0.018）。 结论：TgAb可以影响PTC患者的131I清甲疗效，TgAb越高者清甲疗效越差。增加131I治疗剂量未能进一步提高患者的清甲成功率。 第二部分：甲状腺乳头状癌131I清甲后TgAb变化趋势及其与疗效的关系 目的：探讨PTC患者131I清甲后TgAb的变化趋势及其与清甲疗效的关系。 方法：纳入223例无远处转移的PTC患者，根据131I清甲后6个月TgAb水平（TgAb2）分为G1组（≥40IU/mL,n=48）和G2组（＜40IU/mL,n=175），使用t检验、χ2检验及Mann-Whitney秩和检验比较组间差异，χ2检验比较两组患者清甲疗效；G1组再根据TgAb清甲前后变化水平（清甲当天记为TgAb1）分为S1组（TgAb水平下降≥50%TgAb1,n=25），S2组（TgAb水平下降＜50%TgAb1或升高,n=23），使用χ2检验比较两组患者清甲疗效，继续随访观察患者的疾病持续或复发情况。 结果：清甲前后高TgAb患者比例分别为39.5%、21.5%，变化有统计学意义（P=0.000）；G1组患者女性居多，年龄更小，瘤体更大（P=0.022，P=0.016，P=0.017），清甲剂量更高（P=0.035）而清甲成功率更低[52.1%vs83.4%，P=0.000]；S1、S2两组患者的BRAFV600E基因突变率有显著差异[40.0%vs69.6%，P=0.040]，其余临床病理特征差异无统计学意义（P均＞0.05），清甲成功率分别为68.0%、34.8%，差异有统计学意义（P=0.021）；疾病持续或复发率分别为16.0%、43.5%，差异具有统计学意义（P=0.036）。 结论：131I清甲后TgAb变化趋势与PTC患者的清甲疗效有关系，动态监测TgAb变化趋势可为预测患者的临床预后提供依据。 第三部分：TgAb阳性的BRAFV600E突变型甲状腺乳头状癌患者131I清甲疗效评价 目的：探讨TgAb与BRAFV600E基因突变对PTC患者131I清甲疗效的联合效应。方法：回顾性纳入298例无远处转移的PTC患者，根据TgAb水平及BRAF基因分为G1组（TgAb≥115IU/mL,BRAF突变型，n=45），G2组（TgAb≥115IU/mL,BRAF野生型，n=40），G3组（TgAb＜115IU/mL,BRAF突变型，n=174）和G4组（TgAb＜115IU/mL,BRAF野生型，n=39），中位随访时间6个月，比较四组患者清甲疗效；TgAb阳性（TgAb≥115IU/mL）的患者继续随访，观察TgAb水平变化情况。 结果：携带BRAF突变的PTC患者年龄更大、男性更多、更易出现被膜侵犯及较晚的TNM分期，而TgAb阳性更多见于年轻的女性PTC患者。四组间的临床病理特征仅在性别和年龄上有显著差异，G2组女性居多，更趋年轻（P均=0.000），清甲成功率分别为57.8%、67.5%、74.1%及89.7%，差异有统计学意义（P=0.009），G1组成功率最低；多因素分析显示，TgAb阳性合并BRAF基因突变的状态与清甲疗效相关（P=0.029）。后续随访中，G1组患者TgAb水平下降速度较G2组缓慢，且在第18-24个月时有所上升。 结论：合并TgAb阳性的BRAF突变型PTC患者其清甲疗效较差，这种联合状态也许可以作为PTC独立的不良预后因子。BRAF基因可以削弱清甲治疗降低PTC患者TgAb水平的效力。

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