Ghrelin对糖尿病大鼠下丘脑弓状核胃牵张敏感神经元和胃运动的影响

摘要

目的：探讨Ghrelin（饥饿素）对糖尿病大鼠下丘脑弓状核胃牵张敏感神经元放电活动及胃运动的影响及潜在机制。 方法：制备Ⅱ型糖尿病大鼠模型。将大鼠随机分为对照组和糖尿病组（DM）。DM组大鼠高脂饲料喂养20周，自由饮水。经8周的饮食干预，大鼠小剂量链脲霉素（STZ）腹腔注射（30mg/kg），对照组注射等体积柠檬酸盐缓冲液（pH4.4，0.1mol/L，1ml/kg）。STZ注射后4周，大鼠尾静脉取血，测量血糖，空腹血糖浓度≥7.8mmol/L，餐后血糖浓度≥11.1mmol/L即为造模成功。对照组大鼠空腹血糖和餐后血糖与正常大鼠无显著差异（P＞0.05）。采用单细胞外放电记录，观察弓状核（Arc）注射ghrelin及其受体阻断剂[dLys-3]-GHRP-6等对正常大鼠和糖尿病大鼠胃牵张敏感神经元（GD）放电活动的影响；采用在体胃运动记录等方法，观察Arc注射ghrelin及其受体阻断剂[dLys-3]-GHRP-6等对正常大鼠和糖尿病清醒大鼠胃运动影响；采用荧光免疫组织化学方法，观察和比较正常大鼠与糖尿病大鼠Arc中ghrelin受体1（GHSR-1a）的表达改变。 结果：电生理研究结果显示，正常大鼠Arc微量注射ghrelin，在68个胃牵张兴奋性神经元（GD-E）中，有47个神经元的放电频率从1.83Hz±0.38Hz增加到3.26Hz±0.75Hz（P＜0.05），平均增加40.21%±5.21%；在55个胃牵张抑制神经元（GD-I）中，有33个神经元放电受到抑制，放电频率从1.57Hz±0.39Hz下降到0.97Hz±0.34Hz（P＜0.05），平均下降57.72%±5.71%。糖尿病大鼠Arc微量注射ghrelin，在Arc记录到的37个GD-E神经元中有13个神经元（13/37，35.1%）放电频率从1.98Hz±0.35Hz上升到2.45Hz±0.61Hz（P＜0.01），与注射NS对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.01）；在糖尿病大鼠Arc记录到的29个GD-I神经元中有18个神经元（18/29，62.06%）放电频率从1.26Hz±0.42Hz下降到0.62Hz±0.21Hz（P＜0.01），平均下降53.7%±8.7%，差异显著高于正常对照组（4.69%±1.10%，P＜0.01）。弓状核预先注射ghrelin受体拮抗剂[dLys-3]-GHRP-6或GHSR-1a特异性拮抗剂BIM28163，ghrelin对GD神经元放电频率的影响可被完全阻断（P＜0.05）。但单独应用[dLys-3]-GHRP-6或BIM28163，对GD神经元的放电活动无显著影响（P＞0.05）。在体胃运动研究显示，Arc微量注射ghrelin，可显著增强正常大鼠和糖尿大鼠胃运动，且呈显著剂量依赖关系（P＜0.05-0.01），但Ghrelin对糖尿病大鼠胃运动的促进效应显著低于正常大鼠（P＜0.05）。Ghrelin诱导的促胃动力效应可被预先Arc注射[dLys-3]-GHRP-6或BIM28163完全阻断。荧光免疫组织化学研究显示，正常大鼠和糖尿病大鼠Arc均有GHSR-1a免疫阳性细胞的表达；与正常大鼠相比，糖尿病大鼠Arc内GHSR-1a免疫阳性细胞的表达明显降低（P＜0.05）。 结论：Ghrelin在下丘脑弓状核参与正常大鼠和糖尿病大鼠胃传入信息和中枢下行至胃动力的调控，该效应可能是通过ghrelin受体信号通路实现的。ghrelin对糖尿病大鼠上述调控效应显著低于正常大鼠，可能与糖尿病大鼠弓状核内ghrelin受体表达减少有关。该研究为将来糖尿病的靶向治疗提供了有效依据。

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