前列腺素E-羟丙基-β-环糊精包合物及其鼻粉剂与舌下片的研究

摘要

本文以水溶性小、化学稳定性差的前列腺素El(Prostaglandin E<,1>，PGE<,1>)为模型药物，研究了PGE<,1>的溶解度、溶液稳定性及其二者的影响因素，并以羟丙-β-环糊精(HP-β-CD)为包合材料，制备了PGE<,1>的包合物，最后研制了PGEI-HP-β-CD包合物的两种新剂型——鼻粉剂与舌下片，并对它们的体外质量以及体内药效学进行了较为深入的研究和探讨。在PGE<,1>溶解度的研究中，研究了溶液pH值、Hp-β-CD以及二者综合对药物溶解度的影响。结果表明，提高溶液pH值或加入HP-β-CD，均可明显增加PGEl的溶解度。在PGE<,1>溶液稳定性的研究中，分别研究了pH值、HP-β-CD、离子强度以及乙醇对药物溶液稳定性的影响。结果表明，PGE<,1>溶液的最稳定pH值在3.0～4.0之间，而在强酸或强碱pH值下，很不稳定；在强酸或强碱pH值下，HP-β-CD可增加PGE<,1>溶液的稳定性，但在中性条件下，却降低PGE<,1>溶液的稳定性；离子强度对PGE<,1>溶液的稳定性没有影响；乙醇可明显增加PGE<,1>溶液的稳定性。 在PGEI与HP-β-CD在溶液中包合作用的研究中，分别采用了UV法、相溶解度图法、圆二色谱法、NMR法以及等摩尔系列法等对主、客分子间的包合作用、包合比、包合物空问构型、热力学参数变化进行了研究。结果表明，PGEl与HP-β-CD在溶液中可形成1∶1摩尔比可溶性包合物，相溶解度图呈A<,1>-型；包合物的表观稳定常数Ka值随pH的增大而减小。PGE<,1>分子的五元碳环部分已嵌入了HP-β-CD分子的疏水性空穴中。包合过程中的Gibbs自由能变化(AG)、焓变(AH)及熵变(AS)均为负值，提示包合过程在常温常压下可自发进行，同时为放热反应和熵减过程。 在PGE<,1>-HP-β-CD固体包合物的研究中，选定了冷冻干燥法来制备药物的包合物。以包合物的化学稳定性为指标，研究投料比、超声处理、环糊精的种类对PGE<,1>包合物稳定性的影响，同时结合包合物溶液的物理稳定性，来确定最佳包合材料、包合比及包合工艺。结果表明，以摩尔取代度为5．0的HP-β-CD为包合材料，主、客分子投料摩尔比为10∶1，所制备PGE<,1>包合物的化学稳定性最佳。经IR、X-光衍射法研究证实，PGE<,1>与HP-β-CD已形成包合物；溶出实验结果表明，PGE<,1>形成包合物后，其溶出速率显著提高。 在PGE<,1>-HP-β-CD包合物鼻粉剂处方筛选与制备工艺研究中，对鼻粉剂辅料的吸湿性、流动性及喷流性进行了考察并比较了不同处方组成包合物鼻粉剂的化学稳定性。结果表明，以100目乳糖为辅料，所制备PGE<,1>-HP-β-CD包合物鼻粉剂，其含量、含量均匀度、流动性等质量指标均符合有关要求，化学稳定性良好，且无鼻粘膜纤毛毒性，达到了实验预期目标。 在PGE<,1>-HP-β-CD包合物舌下片的研究中，对片剂辅料的吸湿性、药物与辅料的相互作用、处方组成以及制备工艺等进行了研究，从而确定了舌下片的最佳处方与制备工艺。结果表明，以PGE<,1>-HP-β-CD 包合物为药物形式，甘露醇与乳糖混合物为填充剂，L-HPC为崩解剂，2％HPMC溶液为粘合剂，硬脂酸为润滑剂，所制舌下片的稳定性最好。内加法所制舌下片的含量均匀度明显优于外加法，湿法制粒压片与干法直接压片所制舌下片的稳定性没有明显差别。按照最佳处方与制备工艺，所制备PGE<,1>HP-β-CD包合物舌下片，其含量、含量均匀度、崩解时间、舌下含化时间、溶出度、化学稳定性以及口感等质量指标均符合舌下片的有关质量要求，达到了实验预期目标。在PGE<,1>鼻腔与舌下给药的药效学研究中，以大鼠为研究对象，以药物的降压与抗血栓作用为指标，研究了PGE<,1>经鼻腔与舌下粘膜吸收的体内药效学，旨在间接证明PGE<,1>-HP-β-CD包合物鼻粉剂与舌下片在人体内的吸收情况。结果表明，PGE<,1>经鼻腔与舌下给药后，产生了显著的降压效应，且存在明显的量-效关系；鼻腔给药的吸收速度显著快于舌下给药，且药理生物利用度也较高。此外，PGE<,1>经上述途径给药后，同样产生了显著的抗血栓作用。提示，PGE<,1>经鼻腔与舌下给药后，产生了较好的体内吸收作用。可预测，PGE<,1>-HP-β-CD包合物鼻粉剂与舌下片在人体内会有较好的吸收。 PGE<,1>-HP-β-CD包合物鼻粉剂与舌下片两种新剂型，在国内外均未见有报道，因而具有创新性、新颖性和重要的临床应用价值。目前，已申报了两项中华人民共和国发明专利，申请号分别为：200410071029.5和200410071032.7。

目录

摘要

前言

第一章前列腺素E1的溶解度及其溶液稳定性的研究

第二章前列腺素E1与HP-β-CD包合物的研究

第三章前列腺素E1-HP-β-CD包合物鼻粉剂的研究

第四章前列腺素E1-HP-β-CD包合物舌下片的研究

第五章前列腺素E1鼻腔及舌下给药的药效学研究

全文结论

致谢

作者简介

附页（Sci收载论文接受函、校样及已发表英文论文一篇）