5-氨基水杨酸多糖类前体药物结肠定位释药系统的研究

摘要

5-氨基水杨酸(5-ASA)有抗炎和局部抑菌作用，临床用于治疗溃疡性结肠炎和克罗 氏病，疗效可靠，但直接口服5-ASA制剂，5-ASA在胃和小肠大部分被吸收，只有少 量药物能够到达炎症部位结肠处，药效低，而且吸收入血的药物会产生头痛，恶心，瘙 痒、头晕、消化不良、肌痛和发热等副作用。 因此必须采取相应的“保护”措施，避免5-ASA过早吸收。将5-ASA连接于-个载 体形成前体药物，通过肠道菌群分解作用，5-ASA可定位释放于结肠。 选择了三种多糖类化合物，环糊精，壳聚糖以及羟丙基纤维素作为5-氨基水杨酸的 载体，合成了三类5-氨基水杨酸多糖类化合物HPC-5-ASA，ChT-5-ASA，α-，β-，γ- CyD-5-ASA，并进行结构解析，性质考察和体内体外研究。利用羰基活化试剂羰二咪唑，使5-ASA与多糖的氨基或羟基结合，生成酰胺或酯。对化合物在溶液中的稳定性作了考察，当pH值小于9.5时，各个前体药物分解释 放5-ASA的量小于10％，pH值大于9.5时，5-ASA释放量迅速增加。且随着温度升高 化合物水解的速度加快；随着化合物的取代度的增大，分子量增加，分解点逐渐降低，溶解度也降低。 选取取代度相近的各化合物α-,β-,γ-CyD-5-ASA，HPC-5-ASA，ChT-5-ASA进行 培养试验，用大鼠胃，小肠，盲肠和结肠各部分的内容物在37℃对化合物分别进行培养， CyD-5-ASA在大鼠的胃和小肠的内容物中5-ASA释放较少，在盲肠和结肠中释放量显 著增加。而且对于不同取代度的α-CyD-5-ASA在大鼠结肠内容物中5-ASA的释放，随 着取代度的增加，药物的释放逐渐减少，当取代度小于20％时，α-CyD-5-ASA在大鼠 的胃和小肠的内容物中5-ASA释放量8h小于10％，而在盲肠和结肠内容物中4h已超 过60％。说明取代度小于20％的CyD-5-ASA具有一定结肠定位释药的特性。 当α-CyO-5-ASA取代度大于30％时，在盲肠和结肠内容物中5-ASA的释放显著 减少，48 h释放量小于20％，已不适合作为结肠定位释药系统。对于HPC-5-ASA， ChT-5-ASA在胃肠道各内容物中培养48 h，也没有5-ASA释放出来。在整个体外培养试 验测定中均未发现有5-ASA的代谢产物Ac-5-ASA。 大鼠灌胃给药α-,β-,γ-CyD-5-ASA，CyD-5-ASA在胃和小肠保持原型，大部分进入盲肠和结肠且释放出5-ASA。体内试验充分证明了CyD-5-ASA具有一定结肠定位释药的特性。但是与大鼠灌胃给药SASP比较，合成的化合物结肠局部5-ASA浓度低。分析其原因为：CyD-5-ASA没有完全降解；环糊精环状结构部分断裂；β-CyD能促进5-ASA结肠吸收，但是由于结肠中水分较少，所以促进作用会受到一定限制。

目录

缩略语

摘要

第一章绪论

第二章分析方法的建立

第三章5-氨基水杨酸前体药物的合成

第四章5-氨基水杨酸多糖类前体药物的性质

第五章5-氨基水杨酸多糖类前体药物的孵化

第六章5-氨基水杨酸多糖前体药物大鼠灌胃给药

全文结论

附录

参考文献

致谢

作者简历 博士期间发表论文