尼群地平原位凝胶及可生物降解微球的研究

摘要

以可生物降解的高分子材料为载体，通过制剂新技术将药物制成微球、微囊、纳米粒、凝胶等剂型，用作缓控释注射剂的研究，是近年来药剂学研究的热点之一。尼群地平是一种有效的抗高血压药，极难溶，本文以其为模型药物，尝试了制备原位凝胶注射剂和可生物降解微球注射剂，以期达到延长药物的作用时间、减少用药次数的目的。 本研究首先采用高效液相色谱法(HPLC法)建立了尼群地平原位凝胶和可生物降解微球中药物的含量和有关物质的测定方法；采用分光光度法(UV法)建立了这两种制剂的体外释放度测定方法。 尼群地平原位凝胶的制备采用了研磨法，建立了原位凝胶的质量评价方法。通过单因素考察试验，以药物含量和体外释放为依据筛选原位凝胶注射剂的处方。原位凝胶注射剂释药机理研究结果表明其释药过程符合药物扩散和骨架溶蚀协同作用的机制。稳定性的影响因素试验结果表明原位凝胶注射剂对高温稳定，对高湿和光照不稳定；加速试验结果表明原位凝胶注射剂经过包装后稳定性良好。安全性试验结果表明，尼群地平原位凝胶注射剂无急性毒性、无溶血性，有轻微刺激性，可以肌内注射给药。 尼群地平可生物降解微球的制备采用了乳化溶剂扩散法，建立了微球的质量评价方法。以微球的载药量、包封率和体外释放行为为质量的评价标准，通过单因素考察试验筛选微球的处方和制备工艺。微球释药机理的研究结果表明其释药过程符合药物扩散机制或药物扩散和骨架溶蚀协同作用的机制。稳定性的影响因素试验结果表明，尼群地平微球对高温、高湿和光照均不稳定；加速试验结果表明微球经过包装后稳定性良好。安全性试验结果表明，尼群地平微球无急性毒性、无溶血性，有轻微刺激性，可以肌内注射给药。 对自制尼群地平原位凝胶注射剂、可生物降解微球注射剂和溶液型注射剂进行了家兔体内药动学研究，其体内分析方法采用HPLC法。结果表明，尼群地平原位凝胶、可生物降解微球和溶液的T<,max>依次为1、3和1h；C<,max>依次为(814.1±97.9)、(168.5±10.8)和(100l±161)ng·ml<'-1>； AUC<,o-t>依次为(618.4±96.5)、(430.0±89.6)和(813.6±71.6)ng·ml<'-1>；t<,1/2>依次为(5.664±2.259)、(12.59±7.18)和(2.416±0.639)d；C<,24>、C<,30>、C<,14>依次为2.456、2.846和1.220ng·ml<'-1>。以尼群地平溶液为参比制剂，原位凝胶和可生物降解微球的相对生物利用度分别为76.37％和52.15％。比较三种制剂，C<,max>的大小顺序为溶液型>原位凝胶>微球，t<,1/2>为微球>原位凝胶>溶液型，作用时间为微球>原位凝胶>溶液型，AUC<,0-t>为溶液型>原位凝胶>微球，符合一般规律。采用Loo-Riegelman法计算，原位凝胶的体外相关性显著；以尼群地平溶液的血药浓度数据为权函数，采用脱卷积法进行了可生物降解微球的体内外相关性评价，经检验相关性显著。综上所述，采用研磨法制备了尼群地平原位凝胶，采用乳化溶剂扩散法制备了尼群地平可生物降解微球，体内、体外研究均表明，原位凝胶持续释药24天，微球持续释药30天，可以达到了延长药物作用时间、减少用药次数的目的。@2

目录

摘要

前言

第一章尼群地平的处方前工作

第二章尼群地平体外分析方法的建立

第三章尼群地平原位凝胶的制备

第四章尼群地平可生物降解微球的制备

第五章尼群地平原位凝胶和微球家兔体内药动学研究

全文结论

参考文献

致谢