关于尼群地平固体分散体的研究

摘要

提高难溶性药物的溶出速度和体内吸收率,一直是现代药剂学研究领域中的重要任务。本文以极难溶性药物尼群地平作为模型药物,分别采用双螺杆挤出法、混和熔融法和脉动燃烧干燥系统制备了固体分散体,以期提高尼群地平的溶出速度,并考察了不同的制备方法和载体材料对固体分散体各种理化性质的影响,探讨了固体分散体的形成以及药物溶出得到改善的机理。
　　 以线型高分子HPMCP和具有交联结构的Carbopol为载体,使用双螺杆挤出机制备了尼群地平固体分散体。粉末X射线衍射和DSC分析结果表明,尼群地平.HPMCP固体分散体中,药物以无定形存在;而尼群地平-Carbopol的固体分散体中,药物以微晶状态存在。傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图谱结果表明,经过双螺杆挤出机的加热/加压/捏合/挤出作用,尼群地平与HPMCP形成了分子间相互作用；而FT-IR和固体核磁共振的结果表明尼群地平与Carbopol之间并未形成分子间相互作用。以HPMCP为载体时,药物的溶出速度并没有得到提高,反而明显降低。而尼群地平-Carbopol固体分散体的溶出速度明显提高,且Carbopol的含量越小,药物溶出度反而增大。使用双螺杆挤出机为制备固体分散体装置时,Carbopol比HPMCP更能有效地提高尼群地平的溶出性,高分子的种类、性质以及在固体分散体中的比例成为影响溶出速度的重要因素。
　　 以纳米二氧化硅Aerosil和超细多孔二氧化硅Sylysia为载体,用混合熔融法制备了尼群地平固体分散体,粉末X射线衍射和DSC分析结果表明,固体分散体中的药物转变为无定形,而且载体的种类、性质(如一次粒子径、比表面积等)对于药物形成无定形并无影响。FT-IR光谱结果表明,固体分散体中尼群地平的仲氨基与载体二氧化硅(Aerosil和Sylysia)表面的硅醇基之间可能存在分子间氢键作用。通过混合熔融加热作用,药物借助于氢键作用吸附于载体表面或者细孔中,形成无定形。与尼群地平原药相比,固体分散体的比表面积和水分吸附量明显增大,说明Aerosil和Sylysia都能提高药物的分散度,改善其润湿性。纳米二氧化硅Aerosil和多孔二氧化硅粒子Sylysia都能显著地提高药物的溶出速度,且溶出过程中出现了过饱和现象。载体Aerosil的性质(一次粒子大小、比表面积、分散性等)成为影响药物溶出的主要因素,比表面积越大,载体分散性越差,过饱和浓度反而降低。而多孔二氧化硅Sylysia的细孔大小以及比表面积大小对药物溶出的影响不大。以纳米二氧化硅Aerosil为载体时,药物过饱和浓度要高于以多孔Sylysia为载体的固体分散体。稳定性实验结果表明,纳米二氧化硅Aerosil对于药物的无定形具有较好的稳定作用。
　　 以高分子载体PVP、PVA以及具有极大比表面积的二氧化硅粒子Aerosil和Sylysia为载体,使用脉动燃烧干燥系统制备了尼群地平的固体分散体。以水混悬液制备固体分散体时,Aerosil为载体的样品药物的溶出速度最快。以Aerosil为载体,换用Tween80混悬溶液制备固体分散体时,随着Tween80溶液浓度的增加,药物结晶度降低。Tween80水溶液的浓度为5％时,粉末X射线衍射和DSC分析结果显示药物已经转变为无定形,而且FT-IR结果表明,尼群地平分子的仲氨基和纳米二氧化硅Aerosil200粒子表面的硅醇基可能发生了分子间相互作用,这种相互作用不受Tween80的影响。Tween80混悬液制备的尼群地平-Aerosil固体分散体,药物的溶出明显高于物理混合物和水混悬液制成的固体分散体,且出现了过饱和现象。其中5％Tween80溶液制备的固体分散体过饱和浓度最高。采用喷雾干燥法制备的同样组成的固体分散体,溶出过程中也显示了同样的过饱和现象,但是稳定性实验表明溶出速度有所降低。脉动燃烧干燥系统制备的固体分散体在粒度分布、粒子分散性等粉体性质上要优于喷雾干燥法。Aerosil的高度分散性和亲水性、Tween80的降低表面张力作用以及脉动冲击波的强力分散作用对于固体分散体的形成都是必不可少的因素。药物的无定形化、润湿性的改善以及分散度的极大提高使得溶出速度显著提高。

目录

文摘

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前言

参考文献

第一章 双螺杆挤出机制备尼群地平固体分散体

1.序言

2.仪器与试剂

3.实验方法

3.1.固体分散体的制备

3.2.尼群地平分析方法的建立

3.3.固体分散体物相鉴别方法

4.结果

4.1.样品外观的变化

4.2.粉末X射线衍射(PXRD)结果

4.3.差示扫描量热(DSC)分析结果

4.4.傅立叶变换红外光谱(FT-IR)

4.5.固体核磁共振测定结果

4.6.溶出实验结果

4.7.扫描电子显微镜照片

5.讨论

6.本章小结

参考文献

第二章 混合熔融法制备尼群地平固体分散体

1.序言

2.仪器与试剂

3.实验方法

3.1.固体分散体的制备

3.2.尼群地平分析方法的建立

3.3.固体分散体理化性质的考察

4.结果

4.1.不同制备方法对药物结晶性和溶出的影响

4.2.混合熔融法样品的粉末X射线衍射(PXRD)结果

4.3.差示扫描量热(DSC)分析结果

4.4.傅立叶变换红外光谱(FT-IR)

4.5.比表面积测定结果

4.6.水蒸气吸附实验结果

4.7.溶出实验结果

4.8.稳定性实验结果

4.9.扫描电子显微镜照片

5.讨论

6.本章小结

参考文献

第三章 脉动燃烧干燥系统制备尼群地平固体分散体

1.序言

2.仪器与试剂

3.实验方法

3.1.固体分散体的制备

3.2.尼群地平的分析方法

3.3.固体分散体理化性质的考察

3.4.毛细管上升法测定表面张力

4.结果

4.1.载体种类对药物结晶性以及溶出性的影响

4.2.粉末X射线衍射(PXRD)结果

4.3.差示扫描量热(DSC)分析结果

4.4.傅立叶变换红外光谱(FT-IR)

4.5.溶出实验结果

4.6.稳定性实验结果

4.7.扫描电子显微镜照片

4.8.粒径与表面张力测定结果

5.讨论

6.本章小结

参考文献

全文结论

攻读学位期间发表论文情况

致谢