盐酸氨溴索干粉吸入剂的研究

摘要

吸入疗法的历史可以追溯到几个世纪以前,其现代应用始于19世纪早期第一个喷雾器的发明。直到20世纪末随着第一种定量吸入气雾剂Medihaler及之后的吸入粉雾剂(DryPowder Inhalations,DPIs,亦称干粉吸入剂)的发明,吸入疗法越发流行起来,被认为是主宰未来世界制剂市场的四大类新型给药技术之一。
　　 盐酸氨溴索是盐酸溴己新在人体内的代谢产物,为粘液溶解剂,作用比溴己新强。本研究以盐酸氨溴索为模型药物,系统地研究了盐酸氨溴索干粉吸入剂的处方和制备工艺,对其理化性质进行了评价,并对该干粉吸入剂在大鼠体内的药动学进行了研究。诣在探讨通过剂型设计来提高药物疗效,降低毒副作用,拓宽药物的临床使用范围。
　　 建立了盐酸氨溴索体外高效液相色谱分析方法,经方法学考察,所建立的分析方法稳定、专属性强、重现性和准确性均良好。测定了盐酸氨溴索在不同pH下的溶解度。在pH<7时,盐酸氨溴索的溶解度具有pH依赖性,且溶解度随pH增加而增大。
　　 建立了盐酸氨溴索干粉吸入剂的多项评价指标,为制剂的评价提供合理依据。与干粉吸入剂相关的典型理化性质:溶解性、引湿性、水分含量、表面形态、粒度及其分布、密度与压缩度、休止角;体外沉积效果评价指标:体外沉积性质、排空率。
　　 采用喷雾干燥法制备盐酸氨溴索干粉吸入剂,重点对处方和工艺参数进行了研究。处方中考察了碳水化合物类、氨基酸类等物质对盐酸氨溴索干粉吸入剂主要理化性质的影响。在对辅料的种类及用量进行研究后,综合试验结果通过RSR法优选最佳处方,确定处方如下:盐酸氨溴索:甘露醇:亮氨酸的比例为2.5:1:0.5。工艺研究中,在单因素考察的基础上,以产品收率、粉末的空气动力学径、休止角及沉积率等为考察指标,采用正交设计结合多指标综合评价法优化最佳制备工艺。确定制备工艺条件为:进口温度:110℃；供液速度:1.8mL·min-1；雾化压力:170KPa；空气流量:0.7 m3/min。
　　 盐酸氨溴索干粉吸入剂理化性质测定表明,本品略有引湿性；流动性稍差,其休止角为33.4±3.6°；水分含量为0.16±0.03％；本品的空气动力学径约为3μm,预示该干粉吸入剂适合吸入给药；其溶解性均符合相关规定。吸入模拟试验评价指标:排空率>90％,有效部位沉积量>30％,测定结果表明本品符合吸入给药的要求。稳定性试验研究,本品在40℃±2℃、75％±5％RH条件下加速试验及25℃±2℃、60％±10％RH条件下,考察物理化学稳定性的变化。稳定性试验研究结果表明,其外观及排空率均无明显变化,由沉积率、含量及有关物质测定结果显示,制剂中盐酸氨溴索沉积率、含量及有关物质均无明显变化。
　　 建立了大鼠血浆中及渗析液中盐酸氨溴索分析的高效液相色谱法,分别测定了血及肺粘液层中的药物浓度,考察了盐酸氨溴索干粉吸入剂在大鼠体内的药代动力学过程及其靶向性,并且建立了药动学模型阐述肺部给药后药物在体内的动力学过程。气管给药后的(AUC0-t)ELF/(MUC0-t)plasma(1.85)比值与静脉给药后的(AUC0-t)ELF/(AUC0-t)plasma(0.034)比值有显著性的差异(P<0.05),说明该制剂有一定的靶向性。通过模型计算的盐酸氨溴索的浓度点的变化趋势与测定的盐酸氨溴索的浓度点是一致的。因此,推断模型参数是可接受的,模型的拟和优度进一步证实了模型参数是可接受的。因此推断拟合的模型是有意义的。结果指出盐酸氨溴索干粉吸入剂能投递到靶部位并达到高的靶向效率。