苯醌还原酶2与抗癌前药CB1954的复合晶体结构

摘要

肿瘤治疗是现代医学的重要课题。自杀基因/前药疗法可使前药在表达自杀基因的肿瘤内，转为高效毒性物质，通过直接细胞毒性或旁观者效应发挥抗肿瘤作用，这不仅使正常组织免受损伤，而且可清除无法用手术切除的癌灶或转移灶。CB1954(5-(aziridin-1-yl)-2，4-dinitrobenzamide)是一种抗癌前药(prodrug)，人们最初发现它对大鼠Walker 256肿瘤具有高选择性活性并能治愈该肿瘤。目前用于抗体导向的酶-前药治疗(ADEPT)和基因导向的酶-前药治疗(GDEPT），在英国已进入前列腺癌治疗的一期临床试验。作为前药，CB1954对造血系统具有很低的毒性。由于它并不是典型的苯醌衍生物，它不能被NADPH：细胞色素P450还原酶或黄嘌呤氧化酶等单电子转移酶还原，因为这些酶不能还原硝基基团。大鼠QR1能还原CB1954产生5-(aziridin-1-yl)-4-hydroxylamino-2-nitrobenzamide，这是一种具有很高毒性的化合物，能诱导DNA链间交联，进而杀死癌细胞。然而人QR1对CB1954的催化能力很弱。最近发现人QR2在体外对CB1954的还原能力是QR1的3000多倍。CB1954和QR2电子供体同时给药的协同抗体介导的抗癌前药治疗由此得以发展，此方法将CB1954的IC50由几百μM降至小于1μM。

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