遗忘型轻度认知功能障碍对执行功能的影响及其机制的磁共振研究

摘要

执行功能是目前认知神经科学研究的热点和前沿。遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild congnitive impairment，aMCI）由于较易发展为阿尔茨海默病而备受研究者的重视。针对执行功能在aMCI阶段受损特点和机制的研究还很少并且研究结论差异很大。在这些研究中存在一个共性的问题:没有针对执行功能的核心成分进行系统的设计。执行功能不是单一成分的脑功能。既往的研究中采用的检测任务有的一种任务覆盖很多成分甚至非执行功能成分，有的应用多种任务反复检测了同一核心成分而没有涉及其他核心成分，不能比较全面的显示执行功能核心成分受损的特点，结论也就容易出现偏倚。而长期以来没有一个公认的执行功能构建模型是造成这一问题的根本原因。
　　 近几年来Miyake等人在2000年提出的执行功能三因素模型（工作记忆、反应抑制、任务转换）由于受到了越来越多研究结论的支持而备受神经心理学界的推崇。同时由于这种模型相对简单，在临床研究中可操作性较好。因此，本研究计划将这一模型应用到aMCI的执行功能研究中去，利用计算机编程的多种认知功能检测任务分别定量检测工作记忆、反应抑制和任务转换能力，来系统的研究aMCI的执行功能损伤特点。
　　 前额叶一直被认为是执行功能的神经中枢。通常认为aMCI阶段额叶的萎缩并不明显，但是近年来随着磁共振设备的升级和测量技术的进步，一些研究也观察到了MCI患者额叶的皮质萎缩。笔者推测前额叶的萎缩可能是造成aMCI执行功能下降的直接原因，并且前额叶内不同脑区的受损可能与aMCI患者不同的执行功能核心成分能力下降相关。本研究计划采用基于体素的形态测量学（voxel-based morphometry，VBM）技术来探寻执行功能下降与脑灰质萎缩之间的关系，从脑形态学角度为执行功能各核心成分在前额叶内的进一步定位提供证据。
　　 由于aMCI患者总体上生活能力尚保持在正常水平，因此很可能存在脑功能的代偿机制来维持已经下降的各种脑功能于相对正常的水平。在很多针对aMCI记忆功能的fMRI研究中已经观察到了记忆功能的代偿现象。目前还没有关于aMCI执行功能代偿机制的fMRI研究。尚不清楚与正常老年人相比这些患者在完成执行功能任务时脑区激活方式和程度有怎样的差异，是否也存在代偿机制及如何代偿。因此我们计划在aMCI患者中从反应抑制这个执行功能的核心因素入手开展fMRI研究，通过对反应抑制代偿机制的研究进一步加深对执行功能神经网络的认识。
　　 材料和方法:
　　 在2010年6月至2011年10月期间，招募符合研究条件的老年健康志愿者和aMCI患者。依据Miyake的执行功能三因素模型（工作记忆、任务转换、反应抑制），使用E-prime软件对这三种执行功能核心成分编写检测任务:利用2-back任务和Keep-track任务检测工作记忆，Stop-signal任务和Stroop任务检测反应抑制，More-odd shifting任务检测任务转换能力。在34例aMCI患者和36例正常老年人中进行这些任务的检测，比较两组间执行功能差异的特点。若两组总体执行功能存在差异，则进一步比较每一执行功能核心成分的差异以及不同执行功能核心成分衰退程度之间的差异。根据aMCI患者在临床认知功能检测中执行功能部分的成绩将aMCI患者进一步划分为执行功能满分组和执行功能丢分组，进一步比较这两组和对照组之间以上检测任务成绩的差异，尤其关注满分组与对照组之间是否已存在显著差异。
　　 在26名aMCI患者和28名年龄和性别匹配的正常老年人中利用计算机编程的执行功能检测任务(Stop-signal任务、More-odd shifting任务和Keep track任务)分别检测执行功能的三种核心成分:反应抑制、任务转换和工作记忆。对所有受试者进行高分辨率磁共振扫描，并结合执行功能数据进行基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry，VBM)分析。使用SPM8软件对aMCI组和对照组的灰质体积进行基于体素的双样本t检验，纳入教育年限作为协变量，运用FWE(family wise error）多重比较校正，以P＜0.05和团块≥10个像素为差异具有统计学意义，得到aMCI组灰质萎缩特点图。之后以两组为一个整体，利用多元回归对脑灰质体积与3个行为学数据进行相关性分析，分别得到与三种执行功能核心成分相关的脑区。使用Xjview软件提取aMCI组萎缩脑区和每一种执行功能成分相关脑区之间的共同脑区，即得到引起aMCI患者该种执行功能成分能力下降的责任萎缩脑区。最后提取这三个责任萎缩脑区的共同区。
　　 在14例aMCI患者和17例正常老年人中进行事件相关设计的Stop-signal任务的功能磁共振扫描，利用SPM8软件进行数据处理。在数据预处理之后，在两组内分别进行随机效应分析，采用单一样本t检验，得到病人组和对照组执行Stop-signal任务的平均脑激活功能图像，激活体素阈值设定为P＜0.001，FDR(false discoveryrate)校正，大于50个体素。最后在两组间采用双样本t检验，获得病人组与对照组两组间差异脑激活功能图像。对于在病人组出现的异常激活增强区域，将这些异常激活增强区设立为感兴趣区，采用Marsbar软件提取每一个病人该区域的激活效应值，与Stop-signal任务的行为学指标SSRT（Stop-signal reaction time，停止信号反应时间）进行相关性分析。
　　 结果:
　　 aMCI组的执行功能比对照组显著降低（Wilks’λ=0.572，P＜0.001）。除Stroop任务的数据两组间没有明显差异之外，aMCI组的2-back任务、Keep-track任务、Stop-signal任务、More-odd shifting任务的成绩均显著低于对照组(P＜0.05)，但这4种任务成绩下降的程度彼此间没有显著差异。aMCI的执行功能满分组的这4种任务的成绩也显著差于对照组。Logistic回归分析显示Keep-track任务和More-odd shifting任务的成绩对aMCI发生有预测意义。
　　 aMCI患者的三种执行功能成分下降相关的萎缩脑区主要分布在颞叶和前额叶。在前额叶范围内工作记忆相关的萎缩脑区主要分布于左侧前额叶，与反应抑制相关的萎缩脑区位于右侧额下回，与任务转换相关的萎缩脑区则呈双侧分布。右侧额下回(BA45)的灰质体积与三种执行功能核心成分都存在相关性。
　　 在反应抑制的脑功能磁共振研究中，正常老年人的反应抑制相关脑区包括了双侧的前额叶、顶叶、基底节区、小脑等。aMCI患者的反应抑制相关脑区则以右侧的前额叶和双侧的基底节区为主。两组相比较aMCI的左侧前额叶活动比正常老年人减弱，而左侧基底节取得活动增强。该部位的活动强度与行为学数据呈现了明显的相关性。
　　 结论:
　　 1、aMCI患者已经出现执行功能的显著下降。aMCI的三种主要的执行功能核心成分（反应抑制、工作记忆和任务转换）出现了全面衰退。即便是临床常规执行功能检查没有缺陷的aMCI病人也存在这三种执行功能核心成分的能力下降。
　　 2、aMCI的三种主要的执行功能核心成分的衰退程度相似，并没有出现以某一成分种衰退为主的现象。
　　 3、aMCI患者执行功能减退与前额叶和颞叶的灰质萎缩相关。VBM研究显示反应抑制与右侧额下回、工作记忆与左侧前额叶、任务转换与双侧前额叶皮质关系密切，与既往其他脑功能研究技术的研究结论有很好的一致性，为理解执行功能神经网络的构成从新的角度提供了证据。
　　 4、aMCI患者的反应抑制网络以右侧的前额叶和双侧的基底节区为主，与正常老年人相比出现了皮层活动减弱-皮层下结构活动增强的特点。其中基底节区的激活起到了代偿作用。

目录

声明

摘要

英文缩略语

论文一 遗忘型轻度认知功能障碍的执行功能损害

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

论文二 遗忘型轻度认知功能障碍的执行功能损害与脑灰质萎缩的关系

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

论文三 遗忘型轻度认知功能障碍反应抑制的功能磁共振研究

前言

材料和方法

结果

讨论

结论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述

在学间科研成绩

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