儿童万古霉素血药浓度分布特点与临床疗效及安全性的关系研究

摘要

研究背景：
　　近年来G+球菌在细菌性感染中所占比例日趋增高，目前，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等是儿童重症感染的重要致病菌，因抗菌药物的更新换代、广泛应用及人为滥用，导致耐药菌株大量出现，迫使儿科医生越来越多的选择万古霉素治疗耐药的G+球菌感染。万古霉素的药理作用与血药浓度之间有一定的相关性，但同时万古霉素也存在严重的浓度依赖性耳、肾毒性，因此《卫生部抗菌药物临床应用指导原则》将其明确列为需要进行血药浓度监测的抗菌药物之一。关于万古霉素血药浓度监测的报道已经很多，但对于儿童患者药动学的科研报道相对较少。
　　目的：
　　通过监测血药浓度了解万古霉素的血药浓度在儿童患者中的分布特点，评价其临床疗效及在儿童用药中的安全性，为临床重症感染患儿用药提供参考。
　　方法：
　　选择中国医科大学附属盛京医院的2012年11月至2013年4月入院的使用万古霉素治疗的重症感染患儿为研究对象，共75例。用药方案:按照药品说明书儿童常规用药10mg/kg.次，每次输注时间为1h，Q6h给药。监测万古霉素的血药浓度，峰浓度在第4次给药后0.5-1小时，谷浓度在第4次给药之前，即在血药浓度达稳态后留取静脉血标本2ml，标本统一送至本院药剂科进行检测。药物毒性监测:在应用万古霉素前做尿常规、尿β2-微球蛋白、肝肾功能及病原学等检查，应用万古霉素期间间隔3天及停药后第4、7天复查尿常规、尿β2-微球蛋白、肝肾功能，标本均送本院检验科统一检测，如血药浓度＞80μ g/mL需监测脑干听觉诱发电位，了解耳毒性发生情况，同时观察其他不良反应的发生情况，如红人综合征、皮疹等。数据应用 SPSS16.0软件处理，利用统计学分析对万古霉素的血药浓度分布特点及血药浓度与临床疗效及不良反应的关系进行评价。
　　结果：
　　血药谷浓度与峰浓度间线性关系良好，方程为C谷=0.605C峰-7.162(r=0.907，P＜0.05)。不同年龄组患儿血药浓度分布存在显著差异，其中1-12个月患儿的峰、谷浓度均最高，13-36个月患儿峰、谷浓度均最低，（P峰=0.006，P谷=0.002）。用药前即存在肝肾功异常组患儿平均峰、谷浓度均明显高于肝肾功正常组患儿（P峰=0.00，P谷=0.00）。不同年龄组患儿平均峰浓度均明显低于35ug/mL(P=0.00);年龄在13-36个月组患儿平均峰浓度明显低于25ug/mL(P=0.005)，说明该组患儿血药峰浓度未达到治疗窗范围;年龄在1-12个月组及37个月以上组患儿平均峰浓度与25 ug/mL相比差别无统计学意义（P值分别为0.794、0.321），不能说明该两组患儿血药浓度未达到治疗窗范围;年龄在13-36个月组患儿及37个月以上组患儿平均谷浓度明显低于8 ug/mL（P值分别为0.017、0.000），说明该两组患儿谷浓度未达到治疗窗范围;年龄在1-12个月组患儿平均谷浓度与8 ug/mL相比差别无统计学意义(P=0.524)，但明显低于12 ug/mL(P=0.002)，不能说明该组患儿谷浓度未达到治疗窗范围。肝肾功正常组患儿平均峰浓明显低于25ug/mL(P=0.00);平均谷浓度明显低于8ug/mL(P=0.001)，说明该组患儿峰、谷浓度均未达到治疗窗范围。存在肝功异常组患儿平均峰浓度与25ug/mL相比差别无统计学意义(P=0.953)，明显低于35ug/mL(P=0.00)，不能说明该组患儿峰浓度未达到治疗窗范围内;平均谷浓度与8ug/mL相比差别无统计学意义(P=0.337)，但明显低于12ug/mL(P=0.002)不能说明该组患儿谷浓度未达到治疗窗范围。存在肾功异常组患儿峰、谷浓度与治疗窗范围相比差别无统计学意义（P值均＞0.05），说明该组患儿血药峰、谷浓度均在治疗窗范围内。肝肾功均异常组患儿平均峰浓度明显高于25ug/mL(P=0.024)，但与35ug/mL相比差别无统计学意义(P=0.194)，不能说明峰浓度超出了治疗窗范围;平均谷浓度与8ug/mL及12ug/mL相比差别均无统计学意义（P值均＞0.05），说明该组患儿谷浓度在治疗窗范围内。本次研究中还监测到10例先心病患儿血药浓度，平均峰浓度为28.315ug/mL，平均谷浓度为11.688ug/mL，基本在治疗窗范围内。峰、谷浓度与疗效的ROC曲线中，曲线下面积分别为0.9、0.987，提示血药浓度越大，临床疗效为有效的可能性越大(p值分别为0.019、0.004)。入组75例患者治疗期间，有14例患儿谷浓度＞10ug/mL，9例患儿谷浓度＞15ug/mL，其中11例患儿出现尿β2微球蛋白一过性升高，6例在停药4天后恢复正常，3例于停药7天后恢复正常，2例未彻底恢复，但较用药期间明显下降;75例患儿均未出现尿量减少、尿常规异常及肾脏功能损害加重、红人综合症、药疹等不良反应，甚至用药前肝肾功异常的患儿随着感染控制、保肝治疗、病情好转后肝肾功也随之恢复正常。
　　结论：
　　万古霉素血药浓度在不同年龄组、不同体质患儿中分布差异显著，对于年龄在1-12个月、存在肝肾功异常或先心病的患儿中血药浓度普遍偏高，而一般儿童在常规用药剂量下很难达到治疗窗范围，血药浓度又与临床疗效及不良反应存在显著相关性。因此，我们得出结论:儿童在应用万古霉素治疗过程中应常规检测血药浓度，通过血药浓度调整治疗方案，使之在儿童用药中更加安全有效，保证其应用的合理性。

目录

声明

摘要

英文缩略语

前言

资料和方法

一、临床资料

二、方法

结果

一、疾病及病原学分布情况

二、血药浓度分布情况

三、影响血药浓度分布因素考察

四、测定值与参考值的比较

五、先心病患儿血药浓度

六、血药浓度与临床疗效关系分析

七、不良反应发生情况

讨论

本研究创新性的自我评价

参考文献

综述 儿童万古霉素血药浓度监测与临床疗效及安全性的关系探讨

在学期间科研成绩

致谢

个人简介