肺腺癌神经内分泌分化特征与临床病理生物学行为的关系及临床意义

摘要

目的：
　　最新全球流行病学调查显示肺癌在发展中国家，男性死亡率占第一位，女性死亡率占第二位，第一位是乳腺癌。在中国肺癌的发病率及死亡率无论在男性群体、女性群体还是总人群中稳居首位，其中NSCLC是主要的病理类型[1]。肿瘤组织内的神经内分泌分化(neuroendocrine differentiation，NED)是指肿瘤组织中部分肿瘤细胞出现NED现象[2]，由于分化的NE细胞在癌组织成分中不足50％，且以单个细胞或细胞巢的形式分散存在，为癌组织的一种伴随成分[3]研究发现NED现象广泛存在于各种非内分泌组织来源的恶性肿瘤中，其中以腺癌多见[4]。在各种腺癌的检出率为16％～75％[5]。NED的肿瘤细胞可在多种转录因子调控下通过自分泌、旁分泌等途径刺激周围肿瘤加快生长及增殖，降低凋亡能力，导致不良预后[6，7]。但恶性肿瘤细胞朝向NE方向的分化是肿瘤组织本身所具有的一种非特异表现，还是肿瘤细胞在侵袭演进过程中的一种转分化，并未得到证实。
　　为此我们选择CD56（神经细胞粘附分子，Neural Cell Adhesion Molecule，NCAM）、嗜铬蛋白A(chromogranin A，CgA)和突触素(synaptophysin，Syn)三种NED特异性标记物[8]，通过观察它们在不同生物学行为肺腺癌组织中的表达情况，探讨肺腺癌的NED与肺腺癌肿瘤淋巴转移、癌细胞分化程度、肿瘤分期、吸烟史等临床病理因素的相关性，进而探讨NED标记物的不同表达对早中期可手术肺癌患者预后的影响，为其预后评估提供参考。
　　方法：
　　收集辽宁省肿瘤医院2012年3月-2015年2月手术切除并经病理切片证实为肺腺癌的1045例病例，从中筛选出具有至少有一种免疫组化CD56、Syn、CgA表达阳性的具有神经内分泌分化特征的病例及石蜡标本42例，应用免疫组织化学方法对42例石蜡标本重新同时检测CD56、Syn、CgA表达情况，并根据42例标本对应的生物学行为进行分组，应用统计软件SPSS20.0，使用x2检验，对各组的CD56、Syn、CgA表达情况进行统计分析，检验水准设定为，α=0.05。预后的生存分析采用Kaplan-Meier法，曲线间比较采用Log-rank检验，采用COX比例风险回归模型进行预后危险因素分析。
　　结果：
　　一、病人基本特征
　　42例患者年龄43-75岁，中位年龄60岁，男性25例，女性17例。无局部淋巴结转移16例，有局部淋巴结转移26例;低分化腺癌21例;中分化腺癌14例;高分化腺癌8例;NED分单阳、双阳、三阳三种类型，CD56、Syn与CgA单独标记物阳性的11例，二种标记物同时表达阳性的19例，三种标记物同时表达阳性的12例。
　　二、NED在肺腺癌中的表达及与临床病理生物学行为的相关性
　　三种神经内分泌标记物均在肺腺癌的细胞膜或细胞质着色，1045例腺癌患者中筛选出42例伴神经内分泌分化的病例，占4％。42例伴神经内分泌分化的肺腺癌患者中CD56阳性表达例数25例(59.52％)，Syn阳性表达例数32例(69.05％)，CgA阳性表达例数为30例(73.81％)。经相关统计学分析显示肺腺癌组织中NED指标CD56、Syn与CgA的表达与在年龄，性别等因素分组中表达无统计学差异(P＞0.05)，CD56在不同病理分级，分期，及有无淋巴结转移中表达差异有统计学意义(p＜0.05);Syn的表达在不同病理分级，分期，有无淋巴结转移及吸烟与否有统计学意义(p＜0.05);CgA的表达则仅显示在不同病理分级上差异有统计学意义(p＜0.05)。42例标本显示Syn与CgA之间的表达情况呈显著正相关关系(P=0.010)。
　　三、NED在肺腺癌中的表达与生存的关系
　　随访开始时间为手术当日，截止时间为2016年2月，42例患者全部完成了随访，随访率为100％，死亡15例，存活27例，死亡率35.71％。分期TNMⅢ期，淋巴结转移，CD56阳性表达，CD56、Syn与CgA均阳性表达的NE类型、吸烟者，显示出总生存呈缩短的趋势;通过多因素COX模型分析后，只有临床病理TNM分期具有统计学意义。
　　结论：
　　1、CD56表达与病理分级，分期，淋巴结转移有关;Syn与病理分级，分期，淋巴结转移及吸烟史有关;CgA与病理分级有关。
　　2、Syn与CD56呈显著正相关(P=0.010)。
　　3、CD56、Syn、CgA表达阳性的肺腺癌中患者总生存呈下降趋势，但无统计学差异。

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结论

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综述 神经内分泌分化腺癌的预后与相关机制研究进展

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