1p/19q杂合缺失及MGMT启动子甲基化检测指导恶性胶质瘤治疗

摘要

近年来，大规模的全基因组调查已被用来确定新的生物标志物，已经有越来越多的分子标记物被用于人脑胶质瘤治疗的评估和管理。一些分子标记物用于帮助临床胶质瘤病理分类，一些被用来估计病人的预后，最重要的是其中一些分子标记物能够预测临床治疗效果，从而指导临床医生选择正确治疗方案避免治疗过度或者治疗不足。
　　 恶性胶质瘤包括间变性少突胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤及胶质母细胞瘤。手术治疗原则为最大范围地切除肿瘤，最大程度保存正常神经功能。胶质母细胞瘤的辅助治疗原则为替莫唑胺同步放疗后联合辅助化疗方案，但间变胶质瘤术后辅助治疗方案目前尚无统一的治疗原则。自Cairncross[1]等研究发现恶性胶质瘤接受甲基苄肼/环己亚硝脲/长春新碱(PCV)联合化疗方案治疗后，1号染色体短臂(1p)杂合缺失及联合19号染色体长臂(19q)杂合缺失的间变性少突胶质细胞瘤的预后明显好于同级别的星型细胞瘤。并在随后的研究中发现[2]，1p/19q的联合缺失与化疗的敏感性相关，且1p/19q联合缺失的间变少突胶质瘤具有较长的生存期。因此1p/19q杂合缺失可以用于少突胶质细胞肿瘤的管理，在临床上作为评价诊断、治疗及预后判断的指标。
　　 替莫唑胺为第二代烷化剂，一直以来被用于恶性胶质瘤的化学治疗。替莫唑胺易通过血脑屏障且毒副作用和不良反应小。O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA-methyltransferase，MGMT)具有DNA修复作用，能导致替莫唑胺耐药，即移除DNA上鸟嘌呤O6位点的烷基化加合物，使损伤的鸟嘌呤恢复。MGMT基因在肿瘤细胞株沉默通常伴随着基因启动子CpG岛的甲基化，说明基因启动子甲基化介导肿瘤细胞MGMT蛋白表达。MGMT基因启动子甲基化在临床上被用于预测胶质母细胞瘤患者替莫唑胺化疗敏感性及预后情况。随后的研究表明，在间变性胶质瘤及低级别的胶质瘤中MGMT基因启动子甲基化也可以作为评价预后的指标，指导胶质瘤的治疗。
　　 目的:通过1p/19q杂合缺失及MGMT基因启动子甲基化检测，指导15例恶性胶质瘤患者个体化治疗，观察治疗后近期临床疗效。
　　 方法:收集2012年7月～2013年1月期间沈阳军区总医院神经外科手术治疗的15例原发胶质瘤标本。所有患者手术方式均为显微镜下手术全切，术后病理证实为恶性胶质瘤。甲基化特异性PCR法检测15例患者MGMT基因启动子是否甲基化，STR分型检测法检测1p/19杂合缺失的情况。根据检测结果对15例患者进行个体化治疗，治疗结束后均参照2009年RECIST标准评价近期疗效。
　　 结果:15例恶性胶质瘤患者在个体化治疗1个月后，根据RECIST评价标准，完全缓解5例，部分缓解9例，疾病稳定0例，疾病进展1例，有效率93.3％，疾病控制率为93.3％。
　　 结论:1p/19q杂合缺失及MGMT基因启动子甲基化检测指导恶性胶质瘤患者个体化的治疗，可以获得较好的近期临床疗效。

目录

声明

摘要

前言

资料和方法

1．临床资料

2．MGMT基因启动子甲基化检测

3．STR分型检测法检测1p／19q杂合缺失

4．术后辅助治疗方案

5．疗效评估

结果

1、15例恶性胶质瘤MGMT基因启动区甲基化检测结果

2、1p／19q杂合缺失检测结果

3、15例恶性胶质瘤个体化治疗后疗效评估

讨论

1、1p／19q杂合缺失与间变性少突胶质细胞瘤及间变性混合胶质瘤诊治关系

2、MGMT蛋白如何影响替莫唑胺治疗疗效

3、MGMT基因启动子甲基化和恶性胶质瘤治疗的疗效关系

4、恶性胶质瘤个体化治疗方案的选择

结论

参考文献

综述

致谢