莫西沙星氯化钠注射液在下呼吸道感染患者体内的药动学和药效学研究

摘要

目的:
　　 (1)研究莫西沙星氯化钠注射液在下呼吸道感染受试者体内的药动学，阐明其药动学参数Cmax（峰浓度）、Cmin(谷浓度)、Css（稳态峰浓度），为其合理应用提供参考。
　　 (2)分析评价莫西沙星氯化钠注射液在下呼吸道感染治疗中的药效学特性;分离培养下呼吸道感染患者痰标本中的主要病原菌，测定其对莫西沙星的最低抑菌浓度(MinimunInhibitoryConcentration，MIC)，分析引起下呼吸道感染的主要病原菌对莫西沙星的敏感性。
　　 方法:
　　 (1)利用HPLC(HighPerformanceLiquidChromatography，HPLC)测定血浆中莫西沙星的含量，采用DiamonsilC18(5μm，150mm*4.6mm)色谱柱，以0.02mol·L-1磷酸二氢钾(含0.1％三乙胺，pH3.0)-乙腈-甲醇(65∶15∶20，V∶V∶V)为流动相洗脱，体积流量为1mL·min-1，紫外检测波长为296nm，柱温30℃，进样量为40μL，内标法。
　　 药动学采用多剂量、单周期的试验设计方案，以入选排除标准筛选下呼吸道感染患者18例，年龄18-45周岁，性别男女各9例，入选受试者研究前2周未使用过其他抗菌药物，无药物过敏史（特别是喹诺酮类药物），试验前3个月未参加过其他临床试验。做全身检查和相关实验室检查，经体检合格后，按400mg·d-1的剂量于上午8:00静滴给药，滴注时间90min。试验期间忌酒、茶及含咖啡因的饮料，避免剧烈活动，避免长时间在强光下暴露。整个试验过程进行药物安全性及耐受性的监测。首次给药后1.5h、次日给药前0h及第3日给药后1.5h抽取肘静脉血5mL，采用HPLC测定受试者血浆中的药物浓度。
　　 (3)药效学采用多剂量、单周期、受试者用药前后自身对照的试验设计方案，患者静滴莫西沙星氯化钠注射液后的药效学评价主要分为临床疗效和病原学疗效两个方面。根据《抗菌药物临床应用指导原则》对受试者用药后的临床症状体征进行评价，将临床疗效分为4级，即治愈、显效、进步和无效。病原学疗效分为体内和体外两个方面，患者在治疗开始前、治疗结束后，对其痰标本进行培养，根据培养结果将其病原学疗效分为5级，即清除、假定清除、部分清除、未清除、替换;收集下呼吸道感染患者的痰标本，对痰标本中的5中常见病原菌进行分离、培养（共计205株），采用肉汤稀释法进行常见病原菌对莫西沙星的最低抑菌浓度的测定。
　　 结果:
　　 (1)在对高效液相色谱法的方法学研究中，莫西沙星的保留时间为5.7min，线性范围0.1-12.8mg/L;莫西沙星的典型回归方程为C=0.061011As/Ai-0.00053(r=0.9989)，定量下限为0.1mg/L。本研究中建立的高效液相色谱法经验证符合《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》要求。
　　 (2)莫西沙星氯化钠注射液在下呼吸道感染受试者体内的(C)max、(C)min及(C)ss分别为(3.69±0.06)mg/L、(1.44±0.11)mg/L、(4.53±0.07)mg/L。试验期间，18例下呼吸道感染受试者均未发生不良反应，试验结果表明受试者对莫西沙星的耐受性良好。
　　 (3)该18例临床试验受试者中，肺炎患者10例，支气管哮喘合并感染患者5例，在治疗结束后，临床疗效结果为15例受试者治愈，1例受试者显效，2例受试者进步，受试者用药后的总有效率为88.9％(16/18)。受试者的各项症状体征大多在用药3天后得到明显改善。
　　 18例受试者痰标本中共检出18株病原菌，病原检出率为66.7％，病原菌主要为肺炎克雷伯杆菌（7株）、肺炎支原体（6株），所占检出比率为38.9％(7/18)、33.3％(6/18)。治疗结束后，受试者痰标本中病原菌的总体清除率达88.9％(16/18)，取得了良好的治疗效果。体外药敏试验显示，引起下呼吸道感染的常见病原菌对莫西沙星的敏感性较高。
　　 结论:
　　 受试者单次静滴莫西沙星氯化钠注射液后，受试者血浆中莫西沙星的浓度保持在较高的水平，远高于其常见病原菌的MIC值，有利于下呼吸道感染的治疗。受试者治疗结束后，临床治愈率和病原菌清除率都达到了较高的水平，药效学结果良好。体外药敏试验表明莫西沙星在较低的浓度下即可对常见病原菌的生长产生抑制作用。因此，莫西沙星氯化钠注射液用于下呼吸道感染性疾病的治疗是临床上较好的选择之一。

目录

声明

摘要

前言

第一章 莫西沙星血药浓度的测定方法的建立

材料

1 材料

方法与结果

1．色谱条件

2．实验溶液的配制

3．血浆样品的预处理

4．方法专属性实验

5．线性范围及定量下限

6．精密度实验

7．生物样品稳定性考察

8．回收率

讨论

结论

第二章 莫西沙星氯化钠注射液的药动学研究

材料与方法

1．材料

2．方法

结果

1．血药浓度的测定结果

2．用药安全性

讨论

结论

第三章 莫西沙星氯化钠注射液的药效学研究

材料与方法

1．材料

2．方法

结果

1．临床疗效结果

2．病原学疗效结果

3．莫西沙星体外药敏试验的结果

讨论

结论

全文总结

参考文献

综述

附录

致谢