关节内注射PRP与HA治疗膝关节软骨退行性变疗效的meta分析

摘要

研究背景
　　膝关节骨性关节炎(Knee osteoarthritis，KOA)是一种常见的老年慢性疾病，也称为退行性膝关节病。其发病率随年龄增加而明显增加。OA的基本的病理变化包括软骨磨损、软骨下骨病变、滑膜炎症及骨赘生成等，从而影响关节功能，常常导致患者出现疼痛、行动不便及生活质量显著下降，严重者甚至会导致残疾。随着中国老龄化社会的进程KOA的患病率越来越高，2010年根据全球疾病负担研究的统计表明，在全球人群中约有4.85%患有膝或髋关节OA，由于OA的严重影响患者的运动功能和生活质量，它已经成为造成全球社会经济负担的第11位病种。膝骨性关节炎的病因并不清楚，发病机制可能与年龄、性激素、负荷传导紊乱、遗传等相关。OA的病因是多因素的，其中包括机械性、炎性、代谢性等。KOA在软骨及软骨下骨的细微结构的改变是导致其病情进展的重要因素。此外，某些细胞因子可以促进关节软骨细胞凋亡、引起滑膜炎症、促进软骨下骨的吸收、软骨基质降解，因此，细胞因子在KOA发生与发展过程中发挥着重要作用。
　　KOA的临床表现多种多样，对于KOA的治疗目前为止存在许多种治疗的方法，20世纪80年代人工关节是对于治疗晚期KOA具有重大意义的治疗方法。由于人工关节的出现，它成为了阻断KOA的病程进展、达到临床治愈效果的唯一方法。30多年来人工关节治疗KOA的策略一直未发生改变，但是人工关节也有其不足之处，由于人工材料的存在磨损和手术风险并发症的缺点，同时会出现感染、深静脉血栓形成（DVT）、假体松动等严重的并发症。因此，它也并不是治疗KOA最完美的办法，所以目前它只适应于治疗症状严重的晚期OA患者。药物及生物制剂是治疗早期或中期 KOA的主要方法和手段。对乙酰氨基酚、阿司匹林等非甾体类药物(NSAID)是治疗早期 KOA的传统类药物，该类传统类药物疗效肯定，但是存在药物的不良反应，从而导致其不能广泛的应用于临床。另外，COX-2选择性抑制剂、硫酸软骨素、基质金属蛋白酶抑制剂、氨基葡萄糖等这些非传统类药物,在治疗早期 KOA能够获得较为满意的疗效，但是仍然需要不断的临床经验的累积。祖国的传统医学如中药、针灸、按摩等在缓解膝关节的疼痛及改善关节功能方面也起到明显的作用。同时，有相关研究表明口服药物同时改变生活方式、运动或肌力训练等综合疗法，其临床疗效往往优于单一疗法。对于早期KOA可以采用保守治疗的方法进行治疗，这些保守治疗的方法包括口服NSAID、关节腔内注射透明质酸(HA)、镇痛剂以及激素类药物。但是保守治疗不会阻止KOA病程的发展。透明质酸是关节溶液和软骨基质内的重要成分，它是由关节内由滑膜A细胞分泌产生的。有相关的动物实验和体外的细胞培养研究均表明外源性透明质酸还可促进内源性透明质酸的合成，同时外源性透明质酸在膝关节滑膜A细胞上形成正反馈作用，促进透明质酸的合成进一步保护软骨。此外，它还可以抑制软骨降解酶的合成，刺激蛋白多糖合成，减弱纤溶酶活性，还可抑制软骨细胞的凋亡。但是有相关研究表明，HA并不能阻止KOA病情进展。对于早中期的KOA目前仍然没有理想的方法来延缓病情的发展。所以，探索更加理想的治疗方法成为了目前研究的热点。自体富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)是自体外周循环血经离心后得到的血小板浓缩物，经过离心后的PRP富含有多种生长因子和少量细胞成分，通过分子、细胞、组织等多重水平促进组织的修复并调节炎症。因此，目前利用PRP经关节腔注射治疗早中期KOA的研究越来越多。但是目前尚无足够的证据表明对于HA及PRP治疗早中期KOA那个方法更具有优势。因此本文通过查阅国内外关于两者治疗早期KOA的相关随机对照研究，根据纳入及排除标准获得一定质量的文献，采用循证医学的方法来评价两种治疗方法的利弊差异，为临床治疗早期KOA的选择提供参考依据。
　　目的
　　1.对关节内注射PRP与HA治疗早中期膝关节骨性关节炎的疗效进行meta分析，临床治疗早期KOA的选择提供参考依据。
　　2.探索PRP治疗早期膝关节骨性关节炎疗效及安全性。
　　方法
　　1.根据循证医学 PICOS程式(Participant,Intervention,Comparator，Outcome,study design)确定相应的文献检索模式，根据本次研究的内容确定纳入及排除标准，同时全面准确的搜索相关文献数据库，从而获得相对较多、较全的相关文献。本次限定的纳入研究类型包括随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)、临床对照试验（controlled clinical trial，CCT）。
　　2.计算机检索PubMed、Medline、The Cochrane Library、CNKI、WanFangData，并手工检索相关的中英文骨科杂志。收集关节内注射富血小板血浆与透明质酸治疗膝关节骨性关节炎的研究，根据纳入及排除的标准，剔除不符合要求的文献。3位研究人员分别进行文献的刷选及资料的提取，根据纳入的文献研究选择美国西部Ontario和McMaster大学OA指数评分（WOMAC）、国际膝关节文献委员会(IKDC)评分、VAS评分及不良反应作为Meta分析的评价指标，按照Cochrane协作网推荐的方法进行系统评价。
　　3.对纳入的相关文献进行方法学质量的评价，根据Cochrane风险偏倚评估工具从4个方面对文献质量进行评价，包括随机分组方法、分配隐藏的方法、盲法以及随访病例的报道。根据Cochrane系统评价手册对文献质量进行评估同时分为三个等级，A级，所有评价指标均正确，偏倚的可能性小；B级，只有1项指标未描述，偏倚可能性为中等；C级，只有1项指标为不正确或未使用，偏倚具有高度的可能性。
　　4.使用RevMan5.3软件对数据进行Meta分析,不良反应为计数资料，计数资料采用相对危险度(RR)分析及其95%CI作为合并效应量，WOMAC、 VAS、IKDC评分均为计量资料，计量资料采用加权均数差(SMD)及其95%CI作为合并效应量。采用χ2检验(检验水准α=0.1)对纳入研究进行统计学异质性检验。若各研究结果间无异质性(P>0.1)，采用固定效应模型分析；若各研究结果间有异质性(P≤0.1)，则采用随机效应模型进行数据分析。纳入的各研究结果间异质性采用I2统计。
　　结果
　　1.文献检索结果,按照检索策略全面检索后,得到相关的文献772篇，包括英文421篇，中文351篇。通过阅读标题和摘要初步筛选出24篇文献，根据纳入及排除标准再进一步阅读全文进行筛选，最终纳入13篇RCT，4篇CCT。共1763例患者。其中英文文献13篇，中文文献4篇，发表时间为2011~2016。
　　2.Meta分析结果显示，与关节内注射HA相比，关节内注射PRP治疗早期膝关节骨性关节炎第3个月WOMAC评分低[MD=-5.18,95%CI(-9.43,-0.93),P=0.02]、第6个月WOMAC评分低[MD=-9.06,95%CI(-14.80,-3.22),P=0.002]、第6个月IKDC评分高[MD=4.72,95%CI(1.61,7.84),P=0.003]、第12个月 IKDC评分高[MD=3.28,95%CI(0.30,6.26),P=0.03]、第3个月 VAS评分高[MD=-0.88,95%CI(-1.83,0.08),P<0.00001]、第6个月 VAS评分高[MD=-0.98,95%CI(-1.64,-0.31),P=0.004]、不良反应无明显差异[RR=1.30，95%CI(0.71,2.37),P=0.39]。
　　结论
　　1.关节腔注射PRP可以改善早中期KOA，提高膝关节功能，减轻膝关节疼痛；
　　2.关节腔注射PRP治疗早中期KOA不良反应少，安全性较高；
　　3.关节腔注射PRP治疗早中期KOA较关节腔注射HA具有更好的优势，值得临床优先选择。

目录

声明

前言

一、资料与方法

1.技术路线图

2.研究内容

2.1 纳入与排除标准

2.2 文献检索

2.3检索方式

2.4文献筛选与资料提取

2.5 疗效时间点选择

2.5 文献质量评价

2.6方法学质量评价

二、结 果

1.文献检索结果

1.1文献检索结果

2.2 纳入研究的偏倚风险评估

2. Meta分析结果

2.1 WOMAC比较

2.2 IKDC比较

2.3 VAS比较

3讨 论

参考文献

综述 一:膝关节骨性关节炎的治疗进展

综述二: 膝关节骨性关节炎软骨细胞自噬机制的研究进展

攻读学位期间发表文章情况

致谢