肺腺癌药物代谢酶SNP与培美曲塞联合顺铂疗效相关性研究

摘要

目的:肺癌是目前世界上发病率最高的恶性肿瘤，且超过50％的肺癌患者最初确诊时已属晚期。非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer,NSCLC)约占所有肺癌病理类型的85％，其中肺腺癌是主要组织学亚型。对于缺乏靶向治疗指征的晚期肺腺癌患者，培美曲塞联合顺铂是目前标准一线化疗方案。尽管分化程度、临床分期及用药方案等因素相同，不同患者对化疗的敏感性、预后及不良反应差异仍较大。大量研究显示这种差异与药物代谢酶的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)有关，药物代谢酶基因SNP对患者的治疗反应、预后及不良反应有较好的预测作用，但其在培美曲塞联合顺铂治疗肺腺癌疗效相关研究中尚无明确结论。本研究选取在亚洲人群中突变率较高，且参与多数抗肿瘤药物代谢的药物代谢酶基因CYP3A5、CYP2D6、CYP2C8、GSTP1的四种位点，通过检测其SNP探究其与晚期肺腺癌培美曲塞联合顺铂化疗缓解率(Response Rate，RR)、疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)、无进展生存时间(Progress Free Survival，PFS)及不良反应发生的相关性，寻找具有预测作用的生物标志物，为肿瘤患者的个体化治疗提供理论依据。
　　方法:收集2016年1月至2017年1月就诊于大连医科大学附属第二医院肿瘤内科的60例经病理学确诊为晚期肺腺癌患者，一线接受培美曲塞联合顺铂方案化疗，随访至2018年2月。化疗前使用EDTA真空抗凝管取患者外周血5ml于-80℃冰箱冻存，采用SNapShot方法检测患者外周血中CYP3A5、CYP2D6、CYP2C8、GSTP1基因SNP，探究其与培美曲塞联合顺铂治疗晚期肺腺癌敏感性、预后及不良反应的相关性。应用SPSS23.0软件进行统计学分析，P＜0.05认为差异具有统计学意义。采用卡方检验或Fisher精确检验分析患者的临床病理特征与化疗缓解率及疾病控制率相关性;采用非条件Logistic回归分析各位点SNP与化疗缓解率、疾病控制率及不良反应的相关性;采用Kaplan-Meier分析各位点SNP与患者PFS的关系，绘制生存曲线并进行Log-rank检验。
　　结果:1.研究选取的CYP3A5rs776746、CYP2D6rs1065852、CYP2C8rs1113129、GSTP1rs1695基因位点检出率均为100％，各基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡检验（P＞005）。
　　2.对入组的60例患者临床病理特征分析显示:患者性别、年龄、临床分期、分化程度、吸烟史均与化疗缓解率及疾病控制率无明显相关性（P＞0.05）。
　　3.携带CYP3A5rs776746野生型患者疾病控制率优于突变型患者，较突变型患者增加12.87倍（P=0.025），三种基因型间化疗缓解率、中位PFS及骨髓抑制、肝脏毒性、消化道不良反应的发生率无显著差异(P＞0.05)。
　　4.携带CYP2D6rs1065852纯合突变基因型患者的中位PFS较短，较携带野生基因型患者预后差（HR=3.78，P=0.011），三种基因型间化疗缓解率、疾病控制率及骨髓抑制、肝脏毒性、消化道不良反应的发生率无明显差异(P＞0.05)。
　　5.携带CYP2C8rs1113129纯合突变基因型患者发生消化道不良反应的几率仅为野生型患者的0.09倍（P=0.019），各基因型间化疗缓解率、疾病控制率、PFS及骨髓抑制、肝脏毒性的发生率均无明显差异(P＞0.05)。
　　6.携带GSTP1rs1695突变型患者较野生型患者的化疗敏感性增加4.29倍（P=0.032），三种基因型间疾病控制率、PFS及骨髓抑制、肝脏毒性、消化道不良反应的发生率无明显差异（P＞0.05）。
　　结论:1.CYP3A5rs776746野生型较突变型有更好的疾病控制率，GSTP1rs1695突变型较野生型的化疗敏感性增加。提示CYP3A5rs776746和GSTP1rs1695SNP可能成为预测培美曲塞联合顺铂治疗肺腺癌治疗反应的生物标志物。
　　2.CYP2D6rs1065852纯合突变型的中位PFS较短，较携带野生型患者预后差，推测CYP2D6rs1065852SNP可能是培美曲塞联合顺铂治疗肺腺癌的预后因素。
　　3.CYP2C8rs1113129纯合突变型发生消化道不良反应的几率小于野生型，提示CYP2C8rs1113129SNP可能成为预测培美曲塞联合顺铂治疗肺腺癌发生消化道不良反应的生物标志物。

目录

声明

摘要

前言

材料与方法

1．研究对象

2．治疗方案

3．标本收集及保存

4．基因位点的选择

5．实验材料与设备

6．实验方法

7．3730xl上机检测

9．统计学方法

结果

1．基因检测结果及Hardy-Weinberg遗传平衡检验

2．临床病理特征与化疗反应关系

3．各位点SNP与化疗缓解率的关系

4．各基因位点SNP与疾病控制率的关系

5．临床病理特征与PFS关系

6．各基因位点SNP与PFS关系

7．化疗相关不良反应

讨论

1．CYP3A5 SNP与化疗疗效及不良反应

2．CYP2D6 SNP与化疗疗效及不良反应

3．CYP2C8 SNP与化疗疗效及不良反应

4．GSTP1 SNP与化疗疗效及不良反应

结论

参考文献

综述 药物代谢酶单核苷酸多态性在非小细胞肺癌中的研究进展

致谢