MTHFD1、MTR、MTRR及XRCC1基因SNP与培美曲塞联合顺铂治疗肺腺癌疗效相关性研究

摘要

目的:肺癌目前是全球范围内男女癌症相关死亡的首要原因。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌类型的85％，其中约40％病理类型为腺癌。晚期肺癌治疗方案有限，无驱动基因作用的晚期NCSLC，仍然以全身化疗为主。培美曲塞联合顺铂(PP)方案是目前治疗晚期肺腺癌的首选方案之一，但临床发现，很大一部分患者即使具有相同的组织病理学和临床分期，但化疗有效率及预后存在着显著的差异。有研究表明，这种差异的产生与培美曲塞作用靶点叶酸代谢酶基因及铂类药物作用靶点基因相关的单核苷酸多态性(SNP)有关，SNP能很好的反应个体与人群之间的差异。目前，关于叶酸代谢酶基因甲硫氨酸合成酶(MTR)、甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶(MTHFD1)及DNA修复基因X射线交错互补修复基因(XRCC1)的SNP与PP方案一线治疗晚期肺腺癌化疗疗效及预后方面的研究极少。本研究通过检测叶酸代谢酶基因MTR rs3768160、MTRR rs2966952/rs1532268、MTHFD1rs2236225/rs1950902及XRCC1rs25487/rs1799782的SNP，探讨各基因位点的SNP与晚期肺腺癌患者一线应用PP方案化疗的化疗有效率、疾病控制率及无进展生存时间(PFS)之间的关系，寻找相关有益指标，期望能更好的选择PP方案化疗的优势人群，真正实现晚期肺腺癌患者的精准个体化化疗。
　　方法:收集2016年01月至2017年01月大连医科大学附属第二医院肿瘤内科首次住院行PP方案一线化疗的60例晚期肺腺癌患者的血液标本，并随访至2018年02月。通过Snapshot测序法检测各基因位点的SNP，应用SPSS19.0软件统计分析所有数据，患者的临床病理特征与化疗有效率、疾病控制律的相关性采用X2检验或Fish's精确检验;基因型与化疗有效率、疾病控制律的关系应用无序多分类Logistic回归分析，基因型与PFS的关系采用log-rank分析，生存曲线应用kaplan-meier的方法绘制，COX回归分析检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
　　结果:1.MTR rs3768160、MTRR rs2966952/rs532268、MTHFD1rs2236225/rs1950902及XRCC1rs25487/rs1799782基因位点基因频率分布经检验后均符合Hardy-Weinberg遗传平衡(P＞0.05)。
　　2.MTRR rs2966952中GG、GA、AA基因型患者化疗有效率分别为42.3％、20.8％、100％;以野生型GG为参照，GA+AA基因型的化疗有效率为17.6％，GG型患者的化疗有效率较GA+AA型患者的高(P=0.040）;多因素回归分析校正年龄、性别、分化程度后，GA+AA基因型化疗有效率是GG型的0.251倍(P=0.028)，即携带有A等位基因患者的化疗有效率较未携带者差。
　　3.MTRR rs2966952中GG+GA基因型患者的中位PFS(7.0个月)长于AA型患者的中位PFS(4.0个月)(P=0.015);校正年龄、性别、分化程度后，GG+GA型患者的中位PFS与AA型患者的相比无明显的差异，差异无统计学意义(P=0.079)。
　　4.XRCC1rs25487中GG基因型患者的中位PFS(7.0个月)长于GA+AA型患者的中位PFS（3.0个月）(P=0.013)。校正年龄、性别、分化程度后，XRCC1rs25487GA+AA型患者的进展风险是GG型患者的1.405倍(P=0.033)，即携带有A等位基因的患者更易出现进展。
　　5.MTR rs3768160、MTRR rs532268、MTHFD1rs2236225/rs1950902及XRCC1rs1799782的SNP可能与化疗有效率、疾病控制率及PFS无明显相关性(P＞0.05）。
　　结论:1.MTRR rs2966952基因多态性可能与化疗有效率有关，携带A等位基因患者的化疗敏感性低;
　　2.MTRR rs2966952基因多态性可能为PFS的独立影响因素，携带A等位基因的患者可能进展更快;
　　3.XRCC1rs25487基因多态性可能为PFS的独立影响因素，携带A等位基因的患者可能进展更快;
　　4.MTR rs3768160、MTRR rs532268、MTHFD1rs2236225/rs1950902及XRCC1rs1799782基因多态性可能与化疗有效率、疾病控制率及PFS无明显相关性。

目录

声明

摘要

前言

材料和方法

1 研究对象

1．1 病例来源

1．2 治疗方案

1．3 基因位点选择及标本收集

1．4 疗效评价及随访

2 实验材料与设备

2．1 实验试剂

3．1 血液DNA提取

3．2 SNaPshot测序

3．3 数据分析

结果

1 基因检测结果及Hardy-Weinberg遗传平衡检验

2 近期疗效

2．1 患者临床病理特征与化疗疗效的关系

2．2 各基因位点基因多态性与化疗疗效的关系

3 远期疗效

3．1 各基因位点基因多态性与PFS的关系

讨论

结论

参考文献

综述 叶酸代谢酶基因多态性与非小细胞肺癌治疗相关性研究进展

致谢