药物设计中分子对接优化设计的算法和软件研究

摘要

分子对接是药物发现和设计中一种非常重要的方法,也是国内外前沿研究课题,具有交叉学科的研究特点.它利用计算机模式识别和优化技术,在三维结构数据库中搜索能与特定药物作用靶点在几何和化学上相匹配的分子,实现计算机辅助药物筛选(虚拟筛选).虚拟筛选节省了大部分化合物合成或购买以及实际生物测试的时间和花费,大大加快了新药研发的过程并降低了成本.分子对接的优劣和效率是虚拟筛选成功与否的关键,该文的主要工作正是围绕这一方向开展.首先综述了药物设计中分子对接方法的研究现状.在深入研究分子对接理论的基础上,发展了一种基于信息熵的分子对接设计多种群演化模型,该模型除包括传统对接模型的优化目标外,还含有由信息熵组成的目标函数.除此之外,还以空间收缩尺度作为停机判据,有效地控制了算法的收敛.经典例题的数值测试表明该算法快速有效,药物分子对接实例也验证了所建立的对接模型对药物分子设计的有效性.对上述模型进行了并行化处理,基于信息熵的分子对接设计多种群演化算法是从模型入手研究的并行算法,与当前基于小分子数据库区域分割类算法不同,该文实现了药物分子对接构象搜索算法的并行化.改变了原DOCK软件的基于片段的对接方式,省去了DOCK软件的一些预处理操作.在优化时用改进的对接算法直接在配体分子的柔性空间内搜索最优构象,较之DOCK中基于单纯形法的多级搜索寻优,既加快了优化速度,又增强了全局寻优能力.将上述分子对接串、并行算法的相应模块集成,发展出一个用于药物分子对接设计的软件.为测试该软件的效能,分别进行了环氧合酶-2(COX-2)抑制剂晶体复合物中配体与其受体和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂候选分子与其受体的对接设计,均取得了较好的结果.实验证明,集成后的软件提高了对接的速度和精度,已经得到相关药物研究机构的应用.

目录

文摘

英文文摘

1绪论

1.1研究背景及意义

1.1.1国内外药物发展概况

1.1.2计算机辅助药物设计

1.1.3分子对接中的重要问题

1.2分子对接与药物设计

1.2.1分子对接分类

1.2.2应用领域

1.2.3成功的实例

1.3分子对接的发展方向

1.3.1柔性对接

1.3.2溶剂化效应

1.3.3并行计算

1.3.4反向对接

1.4本文主要研究内容和工作

2分子对接原理

2.1互补匹配原则

2.2构象搜索算法

2.3构象评分函数

2.4典型分子对接软件

2.4.1 DOCK

2.4.2 AutoDock

2.4.3 FlexX

2.4.4 Affinity

2.4.5 Docking

2.4.6 FlexiDock

3分子对接演化设计模型

3.1分子对接演化设计模型

3.1.1分子对接问题的数学模型

3.1.2模型转化

3.2基于空间收缩的多种群遗传算法

3.2.1概述

3.2.2空间收缩因子

3.2.3小种群策略

3.2.4参数自适应设计

3.2.5算法实现

3.2.6数值测试

3.3小结

4分子对接信息熵模型的并行解法

4.1概述

4.2分子对接IEGA模型的并行化设计

4.2.1遗传算法的并行化分析

4.2.2 PIEGA(Parallel IEGA)模型的实现方案

4.2.3基于MPI的并行化程序设计

4.3 PIEGA的有效性分析

4.3.1 PIEGA的性能评价指标

4.3.2数值优化测试

4.4小结

5分子对接并行化软件设计

5.1概述

5.2软件设计策略

5.3分子对接并行化软件的有效集成

5.4分子表面的球形表示

5.5评分预处理网格

5.6并行化软件实现

5.6.1系统平台

5.6.2对接算法流程

5.6.3程序的输入/输出

5.7小结

6对接测试与应用

6.1基于环氧合酶-2的分子对接应用

6.1.1研究背景

6.1.2基于COX-2晶体结构的对接

6.2过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂应用

6.2.1研究背景

6.2.2基于PPARγ晶体结构的分子对接

6.3小结

7分子对接与虚拟筛选

7.1概述

7.2虚拟筛选

7.3基于COX-2的虚拟筛选

7.3.1准备分子库

7.3.2分子库筛选

7.4虚拟筛选用于免疫吸附材料的辅助设计

7.4.1问题描述

7.4.2对接预测

7.5小结

8结论与展望

8.1结论

8.2展望

参考文献

创新点摘要

攻读博士学位期间发表论文情况

致谢

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