支持向量机方法在T细胞表位预测中的应用

摘要

在T细胞介导的特异性免疫应答中，T细胞表面抗原受体(T-cell receptor，TCR)仅能识别抗原肽与主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子结合形成的复合物。此复合物的形成是依赖于抗原的加工提呈途径。内源性抗原(病毒、肿瘤抗原等)需要经过蛋白酶体( proteaome)的降解、与抗原提呈相关的转运蛋白(transporter associated with antigen processing，TAP)的转运、MHC Ⅰ类分子的结合后才能被细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)识别，相应的抗原肽称为CTL表位；外源性抗原(细菌产生的毒素)也需要经过溶酶体酶的降解和MHC Ⅱ类分子的结合后才能被辅助性T细胞(helper T cell，Th)识别，相应的抗原肽称为Th表位。一般来讲，抗原的加工提呈途径决定了T细胞对表位的选择性。为了进一步弄清抗原的加工提呈机制，提高T细胞表位预测的准确性和合理性，本文应用支持向量机方法对抗原加工提呈途径中三个重要的选择性阶段进行了理论预测研究。
　　 1.在内源性抗原的加工提呈途径中，真核细胞中的泛素.蛋白酶体系统对抗原蛋白发挥着重要的酶切降解功能。为了进一步理解蛋白酶体的酶切机制，本文对蛋白酶体的裂解位点特异性进行了研究。文中采用支持向量分类器( support vector classifier，SVC)方法建立了蛋白酶体的裂解位点预测模型，预测准确度达到83.1％。在相同检验集下，本模型的性能表现要优于其他预测模型。通过分析预测模型中不同位置上氨基酸对裂解位点形成的权重系数，本文获取了蛋白酶体裂解位点及其两侧区域氨基酸的裂解特异性。这些裂解特异性反映了蛋白酶体与抗原蛋白相互作用信息，同时表明蛋白酶体对抗原蛋白的酶切处理不是随机的，而是有一定模式和选择性的。研究结果为进一步揭示蛋白酶体裂解抗原蛋白的机理提供了重要的信息。
　　 2.在内源性抗原的加工提呈途径中，MHC Ⅰ类分子发挥着启动和调节免疫应答的重要作用。抗原肽只有结合MHC Ⅰ类分子后，才能被细胞毒性T细胞(CTL)识别，然而，对于一个给定的MHC Ⅰ类分子，只有一组特定的抗原肽才能与之结合。因此，准确判断哪些抗原肽能与指定MHC Ⅰ类分子结合，不仅有助于理解免疫机制，而且有助于开发高效的抗肿瘤疫苗，为了进一步了解MHC Ⅰ类分子与抗原肽结合的特异性，本文利用支持向量回归机( support vector regression，SVR)方法以及四种氨基酸编码方式建立了四个抗原肽与MHC Ⅰ类分子结合亲和力的预测模型。四个模型的性能比较显示，基于氨基酸物理化学性质建立的模型具有更好的预测能力。此外，本文通过分析抗原肽中不同位置氨基酸对结合MHC Ⅰ类分子形成的权重系数，获取了抗原肽与MHC Ⅰ类分子的结合特异性。
　　 3.在外源性抗原的加工提呈途径中，抗原肽与MHC Ⅱ类分子的结合是激活辅助性T细胞特异性免疫应答的先决条件。对于给定的一种MHC Ⅱ类分子，准确预测与之结合的抗原肽，不仅有助于人们进一步理解免疫的基本原理，还对表位疫苗的开发、自身免疫性疾病(如类风湿关节炎、胰岛素依赖性糖尿病等)的治疗等有着重要的意义。本文应用迭代自洽(iterative self-consistent，ISC)策略与支持向量回归机(SVR)的组合方法和四种氨基酸编码方式，对17种MHC II分子(包括14种人类的HLA DR分子和3种鼠类的H2 IA分子)的配体数据进行了回归分析，分别建立了预测模型。与其他预测模型的比较结果显示，本文模型具有更优的性能表现。此外，本文以HLA DRBl*0101为例，通过分析抗原肽中不同位置氨基酸对结合MHC Ⅱ类分子形成的权重系数，获取了抗原肽与MHC Ⅱ类分子的结合特异性。研究结果为进一步揭示Th细胞表位的产生机制提供了重要的信息。

目录

文摘

英文文摘

声明

1 绪论

1.1 研究背景及意义

1.2 论文的主要工作

2 统计学习理论与支持向量机

2.1 统计学习理论

2.1.1 机器学习的基本问题

2.1.2 统计学习理论的核心内容

2.2 应用于模式识别的支持向量机

2.2.1 基本原理介绍

2.2.2 支持向量分类器的求解方法

2.2.3 基于SMO求解支持向量分类器的流程图

2.3 应用于回归估计的支持向量机

2.3.1 基本原理介绍

2.3.2 支持向量回归机的求解方法

2.3.3 基于SMO求解支持向量回归机的流程图

3 蛋白酶体酶切位点的预测模型研究

3.1 研究背景

3.2 样本数据集的获取

3.3 基于支持向量机建立蛋白酶体酶切位点的预测模型

3.4 结果与讨论

3.4.1 预测模型的评价指标

3.4.2 预测模型参数的确定

3.4.3 线性支持向量机的权值分析

3.4.4 不同预测模型在相同检验集下的性能比较

3.4.5 蛋白酶体对抗原蛋白酶切特异性分析

3.5 小结

4 MHC Ⅰ类分子结合配体预测模型的研究

4.1 研究背景

4.2 样本数据集的获取

4.3 氨基酸编码

4.4 基于SVR建立MHC Ⅰ类分子结合配体预测模型

4.5 结果与讨论

4.5.1 预测模型的评价指标

4.5.2 预测模型参数的确定

4.5.3 线性支持向量回归机的权值分析

4.5.4 MHC Ⅰ类分子与抗原肽结合特异性分析

4.6 小结

5 MHC Ⅱ类分子结合配体预测模型的研究

5.1 研究背景

5.2 样本数据集的获取

5.3 氨基酸编码

5.4 MHC Ⅱ类分子结合配体预测模型的建立

5.4.1 13-mer结合子序列样本数据集

5.4.2 迭代自洽支持向量回归机方法

5.5 结果与讨论

5.5.1 预测模型的评价指标

5.5.2 MHC Ⅱ类分子结合配体预测模型的性能

5.5.3 线性支持向量回归机的权值分析

5.5.4 MHC Ⅱ类分子与抗原肽结合特异性分析

5.6 小结

结 论

创新摘要

参考文献

附录A

攻读博士学位期间发表学术论文情况

致 谢

作者简介