福莫特罗及其富马酸盐贴片的经皮渗透性及稳定性研究

摘要

福莫特罗（Fumarate，FMT）是一种β2受体激动剂，具有持久而强大的支气管扩张作用，可用于缓解和治疗支气管哮喘，目前剂型有片剂和粉吸入剂，一日两次给药。目前哮喘控制率低下的主要原因是患者的治疗依从性差，包括服用不便以及对吸入装置使用不当等。因此开发一种使用方便，剂量可控，便于患者自我管理并且可持续给药的制剂具有重要意义。经皮给药制剂具有以上优点，可提高长期用药患者的依从性。本文目的是考察福莫特罗和富马酸福莫特罗（Formoterol fumarate，FFMT）经皮渗透性，选择渗透性好的模型药物进行透皮贴片的制备，并对贴片稳定性进行初步考察。 首先，通过体外经皮渗透试验分别考察了pH值及不同皮肤模型对FMT和FFMT经皮渗透性的影响以及经皮渗透动力学行为。结果显示，FMT在两种皮肤模型中的透过行为未因pH值改变而明显变化，但FFMT在大鼠皮肤中的透过随pH值升高而降低，在裸鼠皮肤中无明显差异；FFMT和FMT在大鼠中的透过均高于裸鼠皮肤，这可能由于毛囊的存在增加了两者的经皮渗透；此外，两种药物在表皮中的渗透能力相近，受角质层的阻碍程度不同，但主要的阻碍均来自角质层。综上，为了模拟人体少毛囊的特点，选择裸鼠皮肤作为体外研究皮肤模型。 其次，选用了氮酮（Az）、油酸（OA）、长链醇、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）等几种促渗剂，通过裸鼠皮肤体外透过实验考察了不同促渗剂对两种药物贴片的促渗作用并选择较优处方进行了离体人皮透过试验。结果显示，促渗剂对FFMT贴片的促渗效果为15%IPM＞10%IPM＞无促渗剂≈5%IPM≈3%Az＞卡必醇＞OA；对于FMT贴片为15%IPM＞10%IPM＞5%Az＞无促渗剂≈10%十二醇＞10%卡必醇。此外，含15%IPM的FMT贴片在离体人皮中24h累积透过量为5.20±0.96g/cm2，是含15%IPM的FFMT贴片0.70±0.16g/cm2的近8倍，因此选择FMT作为该透皮贴片研究的模型药物。 然后，通过基质中药物饱和溶解度的测定，推测FMT在载药基质中的饱和溶解度为26%；通过裸鼠皮肤体外透过试验，以累积透过量为评价指标，结合贴片物理外观，选择FMT5%、IPM15%的贴片进行进一步研究。 最后，通过影响因素试验和加速试验，以有关物质含量变化、含量测定及贴片结晶情况为指标对FMT贴片的稳定性进行了初步考察，结果显示FMT贴片在高光和高湿条件下稳定性良好，在高温条件下稳定性较差且影响了贴片的释药性，提示贴片制备和贮存应避免高温。

目录

声明

引言

1 绪论

1.1 支气管哮喘

1.1.1 社会现状

1.1.2 病理病因及临床表现

1.1.3 哮喘的治疗

1.2 福莫特罗及其富马酸盐

1.2.1 福莫特罗

1.2.2 富马酸福莫特罗

1.2.3 市场与应用

1.3 透皮给药系统

1.3.1 透皮给药皮系统概述

1.3.2 经皮渗透路径

1.3.3 透皮给药贴剂构造

1.3.4 透皮贴剂中常用聚合物

1.3.5 经皮渗透影响因素

1.3.6 促渗策略

1.3.7 体外透过皮肤模型选择

1.4 本文研究内容与意义

2 FMT和FFMT原料药的经皮渗透性研究

2.1 引言

2.2 材料与仪器

2.2.1 原料与试剂

2.2.2 仪器设备

2.2.3 动物

2.3 实验方法

2.3.1 溶液的配制

2.3.2 离体皮肤的制备

2.3.3 HPLC分析方法

2.3.4 正辛醇-水分配系数测定

2.3.5 药物溶液及药物在皮肤匀浆液中的稳定性

2.3.6 药物溶液的体外经皮渗透实验

2.4 结果与讨论

2.4.1 液相分析方法的建立

2.4.2 正辛醇-水分配系数

2.4.3 药物溶液及在皮肤匀浆液中的稳定性

2.4.4 pH值和皮肤模型对FFMT和FMT经皮渗透性影响

2.4.5 经皮渗透动力学

2.5 小结

3 FMT和FFMT贴片的渗透性研究

3.1 引言

3.2 材料与仪器

3.2.1 材料与试剂

3.2.2 仪器设备

3.2.3 实验动物及皮肤

3.3 实验方法

3.3.1 贴片的制备

3.3.2 溶液的配制与皮肤的制备

3.3.3 贴片的体外释放实验

3.3.4 贴片的体外经皮渗透实验

3.4 结果与讨论

3.4.1 不同pH值接收液对FFMT贴片体外释放的影响

3.4.2 不同皮肤模型对FFMT贴片体外经皮渗透的影响

3.4.3 不同pH值接收液对FFMT贴片体外经皮渗透的影响

3.4.4 FFMT和FMT贴片促渗剂的筛选

3.4.5 FMT和FFMT贴片离体人皮渗透性比较

3.5 小结

4 福莫特罗贴片载药量研究

4.1 引言

4.2 材料与仪器

4.2.1 原料与试剂

4.2.2 仪器与设备

4.3 实验方法

4.3.1 贴片的制备

4.3.2 基质中药物饱和溶解度测定

4.3.3 体外透过实验

4.4 结果与讨论

4.4.1 FMT在载药基质中的溶解度

4.4.2 福莫特罗贴片载药量的确定

4.5 小结

5 福莫特罗优化贴片的稳定性研究

5.1 引言

5.2 材料与仪器

5.2.1 原料与试剂

5.2.2 仪器与设备

5.3 实验方法

5.3.1 福莫特罗有关物质分析方法

5.3.3 影响因素实验

5.3.4 加速实验

5.4 结果与讨论

5.4.1 有关物质分析方法专属性

5.4.2 影响因素实验

5.4.3 加速实验

5.5 小结

结论

参考文献

附录A 主要英文缩写词汇

攻读硕士学位期间发表学术论文情况

致谢

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