CYP3A5、CYP2C19基因多态性对伏立康唑在中国健康人体内药代动力学特征的影响

摘要

背景：伏立康唑-第2代三唑类抗真菌药，主要经CYP2C19、CYP3A4代谢，然而CYP3A4在中国人体内突变非常低，且CYP3A4与CYP3A5常参与共同的底物药物的代谢，而CYP3A5与CYP2C19均存在多态性，对药物代谢及其个体差异有重要的影响。因此，探索CYP3A5、CYP2C19基因多态性对伏立康唑的药代动力学特征的影响，对指导个体化用药具有十分重要的临床意义。
　　 目的：通过研究中国健康人体内CYP3A5、CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学特征的影响，为临床参考遗传多态性特征来确立伏立康唑正确合理的给药方案提供试验依据。
　　 方法：
　　 1.建立人血浆中伏立康唑的LC-MS测定方法，并按生物样本分析要求进行全面的方法学确证。
　　 2.对入组的20名健康受试者，采用RFLP-PCR方法进行全血CYP3A5、CYP2C19基因分型(野生型纯合子、突变型杂合子与突变型纯合子)。
　　 3.20名受试者口服200mg伏立康唑片后，分别于服药前0.0和服药后0.25、0.5，0.75、1.0、1.5、2.0、3.0，4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0h采集系列静脉血样5mL，用所建立的LC-MS方法测定血浆药物浓度。
　　 4.根据所测得的伏立康唑血浆浓度数据，运用DAS2.1软件求算伏立康唑的主要药代动力学参数，使用SPSS17.0比较分析CYP3A5、CYP2C19野生纯合型组、突变杂合型组和突变纯合型组间的伏立康唑药代动力学特征的差异。
　　 结果：
　　 1.建立的血浆中伏立康唑的LC-MS测定方法具有较高的灵敏度和专属性，方法学符合生物样本的分析要求。
　　 2.20名健康受试者CYP3A5基因分型结果显示：野生纯合子CYP3A5*1/*1有3名、突变杂合子CYP3A5*1/*3有5名、突变纯合子CYP3A5*3/*3有12名；CYP2C19基因分型结果显示：野生纯合子CYP2C19*1/*1有7名、突变杂合子(CYP2C19*1/*3、CYP2C19*1/*2)有8名、突变纯合子(CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3)有5名。
　　 3.将CYP3A5、CYP2C19基因多态性结合起来考察中国人体内伏立康唑药代特征，统计结果表明：伏立康唑各药代动力学参数在CYP3A5各组间均没有统计学差异(P>0.05)，提示CYP3A5基因多态性对中国人体内的伏立康唑药代动力学特征没有显著的影响；CYP2C19突变纯合子在200mg伏立康唑的剂量中的AUC0-36、AUC0-∞值均显著高于野生组也显著高于突变杂合组(P<0.05)，而CL/F值则明显低于野生组(P<0.05)，T1/2，Cmax等药代动力学参数在各组间均无统计学差异(P>0.05)，提示CYP2C19基因多态性对中国人体内的伏立康唑药代动力学特征有显著的影响。
　　 结论：中国人体内CYP2C19基因多态性对伏立康唑的药代动力学过程有着显著影响，而CYP3A5基因多态性对伏立康唑的药代动力学过程无显著影响。故在临床应用中应参考CYP2C19基因多态性来指导伏立康唑的合理用药。